同型半胱氨酸联合易栓三项对胎儿生长受限的预测价值
韩宁 陈莹莹 赵娜 赵红阳 胡亚琪 魏团君
【摘要】 目的：評估孕妇血清易栓三项[蛋白C（protein C，PC）、蛋白S（protein S，PS）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ）]联合同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）对存在高危因素的孕妇发生胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的临床预测价值，为FGR早期诊治提供参考。方法：选择2018年
9月-2020年3月于本院产科进行围产保健的存在FGR高危因素的孕妇120例为研究对象，所有孕妇于孕11～20周抽取静脉血检测PS、PC、AT-Ⅲ活性及Hcy水平，并随访至胎儿娩出，其中3例脱落，39例发生FGR者作为病例组，78例胎儿发育正常者为对照组。比较两组孕11～20周血清PC、PS、AT-Ⅲ及Hcy水平。采用多因素logistic回归分析确定FGR发生的独立危险因素，绘制受试者工作曲线（ROC），记录曲线下面积（AUC），分析PC、PS、AT-Ⅲ及Hcy预测FGR发生的临床价值。结果：病例组Hcy水平高于对照组，PC与AT-Ⅲ活性均低于对照组（P<0.05）。logistic回归分析结果显示，血清Hcy及AT-Ⅲ是FGR发生的独立危险因素（P<0.05）。ROC曲线分析表明，Hcy及AT-Ⅲ单独检测预测FGR的AUC分别为0.761、0.811，联合检测预测FGR的AUC为0.892。结论：血清Hcy及AT-Ⅲ是发生FGR的独立危险因素，两者联合检测对FGR预测价值较高。
【关键词】 胎儿生长受限 蛋白C 抗凝血酶Ⅲ 同型半胱氨酸
Predictive Value of Homocysteine Combined with Three Indicators of Thrombophilia for Fetal Growth Restriction/HAN Ning， CHEN Yingying， ZHAO Na， ZHAO Hongyang， HU Yaqi， WEI Tuanjun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）：
00-010
[Abstract] Objective：
To evaluate the clinical predictive value of maternal serum three indicators of thrombophilia [protein C （PC）， protein S （PS）， antithrombin-Ⅲ （AT-Ⅲ）] combined with homocysteine （Hcy） in the occurrence of fetal growth restriction （FGR） in pregnant women with high risk factors， so as to provide reference for the early diagnosis and treatment of FGR. Method：
A total of 120 pregnant women with high risk factors for FGR who received perinatal health care in the obstetrics department of our hospital from September 2018 to March 2020 were selected as the research subjects. All pregnant women were sampled from 11 to 20 weeks of pregnancy to detect the activity of PS， PC， AT-Ⅲ and Hcy level， and followed up until the delivery of the fetus， of which 3 cases fell out， and 39 cases with FGR were taken as the case group. 78 cases of normal fetal development were the control group. The serum levels of PC， PS， AT-Ⅲ and Hcy were compared between the two groups at 11 to 20 weeks of gestation. Multivariate logistic regression analysis was used to determine the independent risk factors for the occurrence of FGR. Receiver operating curve （ROC） was drawn and the area under the curve （AUC） was recorded. The clinical value of PC， PS， AT-Ⅲ and Hcy in predicting the occurrence of FGR was analyzed. Result：
The level of Hcy in the case group was higher than that in the control group， and the activities of PC and AT-Ⅲ in the case group were lower than those in the control group （P<0.05）. Logistic regression analysis showed that serum Hcy and AT-Ⅲ were independent risk factors for FGR （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the AUC of FGR predicted by Hcy and AT-Ⅲ alone detection was 0.761 and 0.811， respectively， and the AUC of FGR predicted by combined detection was 0.892. Conclusion：
Serum Hcy and AT-Ⅲ are independent risk factors for the occurrence of FGR， and their combined detection is of high predictive value for FGR.
[Key words] Fetal growth restriction Protein C Autoprothrombin-Ⅲ Homocysteine
First-authors address：
The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.002
胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）指胎儿应有的生长潜力受损，估测的胎儿体重小于同孕龄的第十百分位的小于孕龄儿，是胎儿宫内死亡和脑瘫的独立危险因素，并可能增加胎儿远期患心血管、内分泌等相关疾病的风险[1-3]。近年来，妊娠期血栓前状态与子痫前期、胎盘早剥、FGR和死产的风险之间的关系已成为许多研究的主题[4]。但目前关于Hcy联合AT-Ⅲ预测FGR方面的研究尚未见报道。抗凝血酶缺陷、PC、PS缺乏及血清Hcy浓度高都是妊娠相关易栓症的风险因素[5-9]。本研究旨在探究妊娠早期PC、PS、AT-Ⅲ及Hcy与FGR的相关性并分析其临床预测价值，以提高FGR的检出率，并可以及时给予相关的干预措施，以降低围产儿不良妊娠结局的发生。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年9月-2020年3月于本院产科进行围产保健的存在FGR高危因素的孕妇120例为研究对象。FGR诊断标准：根据第九版人卫版《妇产科学》诊断标准即胎儿出生体重小于同胎龄体重第10百分位数的新生儿。纳入标准：单胎，胎儿无重大畸形及染色体异常;末次月经明确或通过早期超声核准实际孕周;具有FGR发病的危险因素，年龄≥35岁、低出生体重或小于胎龄儿分娩史、辅助生殖技术受孕史、胎盘早剥病史、孕早期保胎史、死胎死产史及不良孕产史等[1];无长期抽烟及嗜酒史。排除标准：孕期未规律补充叶酸;有严重内外科相关合并症。所有孕妇及家属均知情同意并签署知情同意书，本次研究经郑州大学第三附属医院伦理委员会批准。
1.2 方法 所有孕妇于孕11～20周抽取空腹静脉血检测易栓三项及Hcy水平。PS、PC、AT-Ⅲ活性检测：血样通过德国Eppendorf Centrifuge 5415R低温高速离心机以3 000 r/min的速度离心10 min，分离上清液，经日本Sysmex CA-7000型全自动血凝仪及相应试剂盒，按照试剂盒及仪器说明操作检测血浆PS（凝固法）、PC、AT-Ⅲ（发色底物法）的活性。Hcy测定：血样通过德国Eppendorf Centrifuge 5415R低温高速离心机以3 000 r/min的速度离心10 min，分离上清液在-20 ℃下保存，使用酶转换法测量Hcy浓度。所有孕妇随访至胎儿娩出，其中随访丢失2例，临床资料不全者1例，39例发生FGR者作为病例组，78例胎儿发育正常者为对照组。
1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。独立危险因素采用logistic回归分析，用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示相对风险度，并绘制受试者作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分析指标对发生FGR的预测能力。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 两组年龄、相关指标检测时孕周及孕前BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组孕11～20周易栓三项及Hcy水平比较 病例组Hcy高于对照组，PC与AT-Ⅲ活性均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组PS活性比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 FGR多因素logistic回归分析 以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，以是否发生FGR为因变量（是=1，否=0），将Hcy、PC及AT-Ⅲ作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，Hcy及AT-Ⅲ为FGR的独立危险因素（P<0.05），见表3。
2.4 Hcy及AT-Ⅲ预测发生FGR的效能分析 用ROC曲线得到孕妇血清Hcy预测FGR的AUC为0.761[95%CI（0.673，0.835），P<0.05]，Hcy最大Youden指数所对应的截断值为8.5 mmol/L，其预测FGR的敏感度为48.7%，特异度为92.3%;AT-Ⅲ的AUC为0.811[95%CI（0.728，0.878），P<0.05]，最大Youden指数所对应的截断值86.6%，敏感度为84.6%、特异度73.0%。建立logistic回归模型，将Hcy与AT-Ⅲ联合通过ROC曲线分析得出联合指标预测FGR的AUC为0.892[95%CI（0.821，0.941），P<0.05]，敏感度为97.4%，特异度为64.1%。见图1。
3 讨论
FGR可导致胎儿宫内窘迫、突发胎儿宫内死亡、甚至造成胎儿肺、神经系统等发育不健全，并与儿童及成年期远期并发症密切相关。因此，临床上需要有效预测FGR的发生，从而找到相应的干预措施，降低围产期患儿的不良结局。研究表明，妊娠期妇女本身处于高凝状态，若凝血和抗凝系统处于失衡状态，使机体处于血栓前状态，导致血流缓慢，胎盘内可能形成微血栓，造成胎盘出现梗死灶，进而影响部分胎盘功能，导致FGR的发生[10]。
PC、PS和AT-Ⅲ是体液的抗凝系统中的重要因子。当血液被激活时，血栓调节蛋白（TM）在微循环中捕获循环凝血酶的痕迹，通过其将PC活化为活化的蛋白C（APC）的能力使凝血酶成为抗凝血剂。Amiral等[11]的研究提示PS不仅可作为APC的辅助因子，还可作为组织因子途径抑制剂的辅助因子。此外，它通过与C4b-BP的结合在补体途径中发挥作用。AT可以抑制已活化的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ等，占体内抗凝活性的70%左右[12]。Li等[13]的研究提示PC、PS和AT-Ⅲ的变化直接影响凝血-抗凝血机制的平衡，一旦该平衡被打破，抗凝功能减弱，机体處于血栓前状态。机体血栓前状态可导致胎盘灌注不良，从而发生FGR。
本研究结果示病例组PC及AT-Ⅲ显著低于对照组（P<0.05）。FGR孕婦PC及AT-Ⅲ减少可能与患者体内凝血因子活性增强导致凝血酶大量生成，消耗了AT-Ⅲ，且大量的PC被内皮细胞释放的TM活化为APC。当消耗了大量的AT-Ⅲ和PC，机体血栓前状态，抗凝功能明显减退，凝血与抗凝系统失衡，从而加重其血栓形成倾向，导致血流缓慢，在母体-胎盘交界处形成血栓，子宫胎盘血流量减少，进而影响胎儿宫内生长发育[14]。本研究病例组PS较对照组无明显差异（P>0.05），因此，PS对FGR的影响机制还有待于进一步探讨。
育龄期的妇女是叶酸缺乏的高危人群，叶酸缺乏可能与早产、新生儿出生低体重、出生缺陷以及远期智力发育障碍等相关[15-16]。Marco[17]研究表明高同型半胱氨酸血症与静脉血栓形成的风险升高相关。孕妇妊娠早期Hcy水平升高会影响胎儿的宫内生长，使FGR的发生率增高[18]。Hcy可导致内皮损伤，内皮细胞损伤导致PC活化降低，并抑制TM的表达，促进高凝状态，也降低了纤维蛋白溶解活性，白细胞迁移和血小板黏附导致微血栓形成和组织缺氧，胎盘灌注受损和氧化应激，从而导致胎儿循环衰竭，氧、营养物质等胎儿宫内生长的供应受到影响，从而导致FGR[19-20]。
本研究结果显示，病例组血浆Hcy、PC及AT-Ⅲ与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），通过logistic回归分析得出Hcy及AT-Ⅲ为FGR发生的独立危险因素（P<0.05）。病例组Hcy水平高于对照组（P<0.05），Hcy预测效能敏感度48.7%、特异度92.3%。病例组AT-Ⅲ水平低于对照组（P<0.05），预测效能敏感度84.6%、特异度73.0%。血清Hcy联合AT-Ⅲ水平预测FGR的AUC为0.892，敏感度97.4%，特异度64.1%。联合预测价值高于任一单项预测。
综上所述，孕妇妊娠早期血浆Hcy及AT-Ⅲ与FGR的发生相关，并且Hcy联合AT-Ⅲ对FGR的发生预测价值较高。本研究纳入研究对象较少，小样本以及地区的差异可能导致结果存在一定的偏差，孕妇血浆Hcy及易栓三项对FGR发生的相关机制，有待更大样本多中心试验探讨。本研究首次结合同型半胱氨酸及临床血栓前状态相关指标评估预测的效果，具有一定创新性和先进性。
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（收稿日期：2020-10-09） （本文编辑：田婧）
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