基于数据挖掘探讨王沛治疗胰腺癌的用药规律
张燕娜 左明焕 王子卿 王芬
摘要 目的：基于数据挖掘分析王沛教授治疗胰腺癌的用药规律。方法：收集北京中医药大学东方医院肿瘤科门诊，2010年9月10日至2018年1月12日在王沛教授处就诊的胰腺癌患者资料。采用频数统计，网络图，Apriori算法等对处方进行分析。结果：纳入处方283首方，共涉及药物164味，最常用的药物为生半夏、瓜蒌和黄芪等，关联分析显示相关性较好的药物为薤白、瓜蒌、生半夏和黄连等。结论：王沛教授治疗胰腺癌多用补虚、化痰、理气之品。
关键词 胰腺癌;中医药;数据挖掘;用药规律;频次分析;Apriori算法;关联规则; @ 王沛
Exploration on WANG Pei′s Medication Regularities in the Treatment of Pancreatic Cancer Based on Data Mining
ZHANG Yanna1，ZUO Minghuan2，WANG Ziqing1，WANG Fen2
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）
Abstract Objective：To explore Professor WANG Pei′s medication regularities in the treatment of pancreatic cancer based on data mining.Methods：By collecting effective prescriptions that Prof.WANG prescribed for patients with pancreatic cancer in Outpatient of Oncology Department，Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，from Sept.10，2010 to Jan.12，2018，this paper mainly analyzed herbs based on frequency statistics，Web diagram and Apriori algorithm.Results：A total of 283 prescriptions were included，involving 164 kinds of Chinese medicine.The most commonly used herbs were crude Pinelliae Rhizoma，Trichosanthis Fructus，Astragali Radix，etc.Association analysis showed that a strong relationship existed among Allii Macrostemonis Bulbus，Trichosanthis Fructus，crude Pinelliae Rhizoma，Coptidis Rhizoma and so on.Conclusion：Prof.WANG treats pancreatic cancer mainly by appling herbs with efficacy of tonifying deficiency，dissipating phlegm，and regulating qi.
Keywords Pancreatic cancer; Chinese medicine; Data mining; Medication regularities; Frequency analysis; Apriori algorithm; Association rules; @ WANG Pei
中圖分类号：R242;R735.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.013
胰腺癌是发生在消化系统的恶性肿瘤之一，具有起病隐匿，发展迅速，治疗效果差，预后不佳等特点。据统计，我国胰腺癌的5年生存率仅为7.2%，而且在过去10年里没有观察到生存率改善[1]，且发病率逐渐增加，肿瘤致死原因排第5位[2]。胰腺癌常见的早期症状为上腹部不适，疼痛，消化不良，黄疸和消瘦等，但往往不典型，缺乏特异性的临床症状和体征，使得胰腺癌的早期诊断较为困难，出现症状时大多已是晚期，由于治疗效果差，且进展快，所以预后极差。中医药在治疗胰腺癌方面，能够减轻症状，提高患者的生命质量，延长生存期方面具有一定的优势[3]。
王沛，教授，主任医师，博士研究生导师，从事肿瘤临床多年，在肿瘤治疗方面具有丰富经验和独特见解。王沛教授从1990年开始享受国务院政府特殊津贴，2007年北京中医药“薪火传承3+3工程”在北京中医药大学东方医院成立王沛名医传承工作站，2011年被评为第四批国家级名老中医传承工作指导老师，2013年被评为首都国医名师，为更好地传承王沛教授治病理念，现将王沛教授治疗胰腺癌经验总结如下。
1 资料与方法
1.1 文献来源 回顾性收集2010年9月10日至2018年1月12日在北京中医药大学东方医院肿瘤科门诊，王沛教授处就诊的患者资料，数据由医院信息中心整理提供。
1.2 检索策略 将医院信息中心汇总得到的数据进行提取，具体包括姓名，就诊序号，中医诊断及西医诊断，处方用药，每剂用量，剂数。
1.3 纳入标准 西医诊断为胰腺恶性肿瘤的处方。
1.4 排除标准 1）双原发或多原发肿瘤的处方;2）未使用中药饮片或中药配方颗粒的处方;3）处方记录不完整者。
1.5 数据的规范与数据库的建立
1.5.1 数据库的建立 将提取到的数据整理到Excel表中，建立数据库。
1.5.2 数据库的规范 中药名称参照《中华人民共和国药典》[4]对中药名称进行规范，对于药典中未收录的中药，按照医院名称进行统计;中药的不同部位根据药典是不是一种药而定，如紫苏子和紫苏梗，视作2种药;同一种药物的不同炮制品，考虑功效差异较大，统计时按不同药物进行统计。中药功效的归类，参考高学敏主编的《中药学》[5]进行归类统计。
1.6 数据分析 经过上述规范化处理的数据，使用Microsoft Office Excel对药物频次，高频药物的四气、五味，归经及功效进行描述性统计分析，使用IBM SPSS Modeler制作网络图和Apriori算法的关联分析。
2 结果
2.1 描述性统计分析结果
2.1.1 频数分析 按上述要求筛选出王沛教授治疗胰腺癌共计283首方，涉及药物164味，中药累计频次达4 071次，按出现频次，由多到少，前20位中药依次排列，并计算每味中药在283首处方中出现的频率，使用频率较多的药物有生半夏、瓜蒌、黄芪、半枝莲、薤白、夏枯草和补骨脂等，均达到了半数以上。见表1。
2.1.2 高频中药四气五味及归经分析结果 对高频中药进行四气、五味及归经分析，四气中微温，微寒，分别归为温，寒，此处参考李时珍在《本草纲目》中的五性分类法，将平性纳入。统计后发现王沛教授用药偏温，偏寒，少用热性药;五味方面，偏于苦味，辛味;归经偏于肝、脾、肾经。见表2。
2.1.3 高频中药功效分析结果 对出现频次前20位的中药功效进行归纳分析，发现前5类药依次为补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、理气药和利水渗湿药等。见表3。
2.2 关联分析
2.2.1 网络图 将164味药生成药物关联网状图，仅显示true值，强链接较粗，阈值条设置下限100，上限240，可以发现生半夏、瓜蒌与其他药物联系较为紧密。见图1;移动滑块至频数较高的区域，可以看出生半夏联系较紧密的药物为瓜蒌，半枝莲，黄芪等;生半夏与瓜蒌较为核心。见图2～4。
2.2.2 Apriori算法 最低条件支持度30.0%，最小规则置信度95.0%，最大前项数5，仅包含标志变量的true值，得到药物组合19条，增益（Lift）均大于1，均为有效规则，所有结果四舍五入，均保留1位小数点，置信度反映规则的可靠程度，规则支持度反映规则的普遍性。从表4可以看出，最小、最大支持度分别为30.4%、66.1%，最小、最大置信度分别为95.4%、100%，最低、最高规则支持度分别为29.3%、65.7%，最高规则支持度，规则为薤白→瓜蒌，可以看出，薤白和瓜蒌是最常用的药物组合之一。见表4。
3 讨论
中医古籍中没有胰腺癌的病名，目前大多根据临床表现，将其归属于积聚，癥瘕，黄疸，腹痛，伏梁等范畴。《难经·五十六难》描述：“心之积，名曰伏梁，起脐上，大如臂，上至心下。久不愈，令人病烦心。”从侧面反映了“伏梁”的难治性。查找文献，结合王沛教授的用药特点，认为胰腺癌的中医病机，与五脏之中的脾脏关系尤其密切。胰腺癌的发病与脾关系密切，胰腺癌病位在脾，病理因素为痰、瘀，还与气滞、湿、热、水停有关[6]。胰腺癌“病位在胰，其属为脾”[7]，提示胰腺癌的治疗可以从脾论治。胰腺癌以脾胃亏虚为本，癌毒侵犯为标，属于脾胃病范畴[8]。结合上述统计分析结果，发现王沛教授治疗胰腺癌，主要从以下几方面考虑。
3.1 善用半夏，尤喜生用
从中药频次表可以看出生半夏累计出现253次，出现次数最多，结合中药网络图，发现所有的核心关联，几乎均与生半夏有关，可以看出王沛教授善用生半夏。半夏，辛、温，有毒，具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功效。结合脾喜燥恶湿的特性，以及脾为生痰之源，王沛教授大量应用生半夏取其燥湿化痰散结的功效。半夏历来被誉为温化寒痰要藥，配伍陈皮、茯苓等可组成化痰名方二陈汤。二陈汤出自《太平惠民和剂局方》，历代用于治疗湿痰证，王芬等[9]研究显示二陈汤可能通过降低肺癌内皮细胞黏附分子表达对肺癌发挥治疗作用。胃失和降，气逆于上则出现呕吐，半夏能够和胃降逆，为止呕要药，《金匮要略》的小半夏汤即为半夏配伍生姜，为治疗呕吐的基础方剂。胰腺癌患者临床上出现呕吐时，应用半夏既燥湿化痰，又能止呕，充分发挥了半夏的功效。在应用半夏时，王沛教授喜用生半夏，认为其化痰散结力强，杨冰月等[10]也发现生半夏的祛痰作用比清半夏，法半夏，姜半夏强。何立丽和顾恪波[11]总结各项研究也发现，半夏提取物主要通过其细胞毒性，逆转耐药，诱导凋亡等发挥抗肿瘤作用。半夏有毒，临床应用时应从整体观念出发，结合患者的具体情况，审慎用药。
3.2 重视补虚，调肝健脾补肾
《素问·刺法论（遗篇）》讲：“正气存内，邪不可干。”说明疾病的发生与正气不足有密切关系，胰腺癌的发生非一朝一夕，整体上是一个慢性消耗性疾病，日久必耗伤气血。《医宗必读》[12]云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”可以看出，正气足，则百病不生，正气不足，不能维持机体正常的运行，日久易使邪气入侵，导致疾病的发生。因此，补虚在肿瘤的治疗中，一直发挥重要作用。气血阴阳，又以补气为先，故运用补气药，而脾胃为后天之本，补气药里甘味居多，甘“能补、能和、能缓”，甘缓和中，补气药里最常用的黄芪，味甘，微温，归脾、肺经，具有补气健脾，益胃固表，托毒生肌等功效，被称为“补中益气要药”，在肿瘤治疗中主要取其补气健脾的功效，同时还能改善患者的乏力症状。李树颖等[13]研究显示，黄芪多糖通过诱导细胞凋亡，提高免疫力等途径，发挥抗肿瘤作用。补骨脂具有温肾助阳，温脾止泻的功效，《本草经疏辑要》[14]中描述补骨脂：“能暖水脏，阴中生阳，肾中真阳……为壮火益土之要药。”聂丽娟等[15]研究表明补骨脂提取物对肝癌和乳腺癌细胞具有一定的抗增殖作用。白芍，苦、酸，微寒，归肝、脾经，养血敛阴，柔肝止痛。汪昂《本草备要》[16]记载白芍：“泻肝火，安脾肺，固腠理，和血脉，收阴气，敛逆气。”肿瘤属于慢性消耗性疾病，最终导致气血亏虚，白芍具有养血作用，而且白芍柔肝止痛，一定程度上可以缓解胰腺癌所致腹痛，尤其中医辨证为肝脾不和所致者，如《伤寒杂病论》中的经典名方，芍药甘草汤，用于缓急止痛，实验研究发现其主要成分芍药苷也具有抗肿瘤作用[17]。制首乌偏补益精血，生首乌偏解毒，截疟，润肠通便，实验发现何首乌中蒽醌类成分具有抗肿瘤活性[18]。何首乌在应用时，应注意其肝毒性。女贞子能够滋补肝肾，《神农本草经》描述女贞子：“主补中，安五藏，养精神，除百疾。”魏祥燕等[19]发现女贞子具有抗肿瘤，调节免疫作用。鳖甲，归肝、肾经，能够滋阴潜阳，退热除蒸，软坚散结，《神农本草经》云：“主心腹癥瘕。”目前有研究发现用鳖甲煎丸化裁方对肝癌细胞有一定的抑制增殖作用[20]。
在高频药物中归肝脾肾经的药物较多，也可以看出，王沛教授在治疗胰腺癌时，重视补虚，黄芪补脾，补骨脂补肾，黄芪和补骨脂同用，脾肾双补，先后天并补，白芍柔肝，三药合用，调肝健脾补肾。与此同时，黄芪补气，白芍补血，女贞子、鳖甲补阴，补骨脂补阳，气血阴阳并补。
3.3 宽胸散结，行气利水
薤白→瓜蒌，规则支持度在19条规则中最高，其余规则中也多次出现“瓜蒌+薤白”组合，可以看出是王沛教授常用的药对。薤白-生半夏→瓜蒌，置信度100.0%，规则支持度60.8%，即瓜蒌薤白半夏汤之意，该方出自《金匮要略》，具有通阳散结，祛痰宽胸的功用。薤白具有通阳散结，行气导滞之效，《本草求真》[21]讲薤白具有调中助阳，散血疏滞的作用，称赞其“实通气滑窍助阳佳品也”。瓜蒌和生半夏是常用中药，加之王沛教授常用黄连，有小陷胸汤之意，《伤寒论》云：“小结胸病，正在心下，按之则痛，脉浮滑者，小陷胸汤主之。”小陷胸汤主治痰热互结证，胰腺癌患者出现胸脘痞闷，按之痛，脉浮滑的小陷胸病，可以试用。胰腺癌所致腹痛类似结胸证，可选用小陷胸汤治疗[22]。瓜蒌具有清热化痰，宽胸散结，润肠通便作用。刘明等[23]总结各项研究发现瓜蒌有抑制癌细胞作用。黄连，清热燥湿，泻火解毒，与半夏、瓜蒌配伍，临床辨证为热痰时可以选用。付红星等[24]发现黄连素可以抑制肿瘤细胞增殖，逆转耐药等发挥抗肿瘤作用。
肿瘤形成的有形之癥瘕导致局部气血郁滞不通，不通则痛，应走窜以疏通。本研究发现九香虫和细辛用药较多，九香虫为虫类药，为血肉有情之品，具有理气止痛，温肾助阳的功效。《本草纲目》描述九香虫主治：“膈脘滞气，脾肾亏损，壮元阳。”九香虫不仅能行气，又兼顾补肾，补而不滞。研究表明，九香虫血淋巴能诱导胃癌SGC-7901，人乳腺癌MCF-7细胞凋亡[25]。细辛性辛香走窜，辛散温通，能上达巅顶，通利九窍，但有小毒，临床上用量应谨慎。上述补虚药与走窜的九香虫，细辛配伍，补虚药加少量行气药，不易滋腻碍胃。补虚药药力作用偏于“静”，静而不动，容易壅滞，适量加入走窜药，促使药力流动，补中有行，补虚而不壅滞，行气而不耗气，使动静结合，刚柔并济，配伍养血敛阴的白芍，散中有收。猪苓，茯苓均具有利水渗湿作用，肿瘤患者出现水肿时，可以一定程度上选用，茯苓能补能利，利水而不伤正，除湿而不伤阴，如治疗水肿的名方，五苓散，真武汤，猪苓汤均含有茯苓。湿聚成痰，茯苓利湿，可以用于治疗痰饮，如苓桂术甘汤，小半夏加茯苓汤等。茯苓还具有健脾宁心的功效，如四君子汤，归脾汤，临证均可以化裁。
3.4 寒温并用，阴阳同调
胰腺癌患者，尤其是胰头癌患者，肿瘤压迫或侵犯胆总管时出现黄疸，而半枝莲，辛、苦，寒，具有清热解毒，化瘀利尿的作用，可以治疗黄疸，蔡芸芸等[26]实验研究显示半枝莲提取物对胰腺癌PANC-1细胞的增殖和侵袭转移有显著抑制作用。夏枯草，辛、苦，寒，归肝胆经，能够清热泻火，散结消肿，《本草备要》[27]描述夏枯草“补肝血，缓肝火，解内热，散结气”，能补能散。宋玮[28]研究显示夏枯草能抑制胰腺癌PANC-1细胞的增殖和诱导其凋亡的作用。青蒿，苦、辛，寒，归肝胆经，能够清透虚热，凉血除蒸，朱文赫等[29]研究发现双氢青蒿素能抑制胰腺癌PANC-1细胞增殖并诱发细胞凋亡。胆南星，苦，微辛，凉，清化热痰，潘玉真等[30]的临床研究发现胆南星能减少癌痛时阿片药物的使用量。炮姜，性温，能够温中止痛。细辛、九香虫，薤白和炮姜均性温，一方面使补而不滞，另一方面还能防止寒涼过度，寒温并用，寒而不滞，寒不伤中。《素问·生气通天论》中的“阳气者，精则养神，柔则养筋”。《素问·痹论》：“阴气者，静则神藏，躁则消亡。”鳖甲滋阴潜阳，白芍养血敛阴，九香虫温肾助阳，薤白通阳散结。基于阴阳互根互用，治疗时滋阴和阳，潜阳达阴，阴阳同调，从而使得阴平阳秘。
本研究发现，王沛教授选用苦辛味居多，取其辛开苦降之意。脾胃同居中焦，为气机升降的枢纽。脾宜升则健，胃宜降则和。《素问·举痛论》中又指出：“百病生于气也。”可以看出，疾病的产生与气机升降失调密切相关。且脾为阴中之至阴，脾主运化水液，脾阳受遏，水湿不化则易生湿生痰。李东垣《脾胃论》[31]：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也。”说明调理脾胃在疾病治疗中的重要性，故选用炮姜温阳运脾，黄芪益气健脾，半夏燥湿健脾。
4 小结
胰腺癌病机为本虚标实，王沛教授治疗胰腺癌善用生半夏，取其化痰散结止呕作用。本虚应用黄芪补虚，补骨脂温补脾肾，白芍养血柔肝止痛，女贞子滋补肝肾，鳖甲滋阴潜阳，同时配伍九香虫，细辛，补而不滞。标实主要责之于痰，用小陷胸汤清热涤痰，瓜蒌薤白半夏汤通阳散结，祛痰宽胸;配伍夏枯草，能清热散结;配伍半枝莲清热解毒利尿，抗肿瘤;猪苓，茯苓利水渗湿，兼治痰饮;配伍青蒿清虚热;炮姜温中止痛，寒热并用，阴阳同调。本研究通过描述性统计和关联分析，对王沛教授运用中医药治疗胰腺癌的经验进行初步总结，一定程度上为中医药治疗胰腺癌提供参考。在疾病的治疗中，中医方面应整体观念与辨证论治相结合，立方遣药，知常达变，随证化裁，同时与现代医学结合，进行多学科综合治疗。本研究的不足之处在于为回顾性研究，门诊病历信息不全，处方中证候分型资料不完善，无法进行证型-用药研究，在以后的研究设计中可以采用前瞻性研究，以获取翔实的门诊病历资料，探讨不同证型间的用药规律。
参考文献
[1]Zeng H，Chen W，Zheng R，et al.Changing cancer survival in China during 2003-15：a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J].Lancet Global Health，2018，6（5）：e555-e567.
[2]中国抗癌协会胰腺癌专业委员会.胰腺癌综合诊治指南（2018版）[J].中华外科杂志，2018，56（7）：481-494.
[3]李仁廷，范秋丽.中医药治疗胰腺癌的研究进展[J].湖南中医杂志，2016，32（11）：183-185.
[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典：2015年版.一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015：338-340.
[5]高学敏.中药学[M].北京：中国中医药出版社，2007：1-524.
[6]王彤，吴承玉，杨涛.278例胰腺癌证素特征分析[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（12）：220-223.
[7]韩尽斌，曹振东，刘巧丽，等.从“胰属脾”谈胰腺癌的病机要素[J].中华中医药学刊，2018，36（9）：2086-2088.
[8]何立丽.孙桂芝治疗胰腺癌经验[J].辽宁中医杂志，2010，37（7）：1215-1216.
[9]王芬，胡凯文，肖俐，等.二陈汤对CAM-1高表達肺癌A549细胞的影响[J].中国中医基础医学杂志，2010，16（12）：1126-1127.
[10]杨冰月，李敏，敬勇，等.半夏及其炮制品化学成分及功效的差异研究[J].中草药，2018，49（18）：4349-4355.
[11]何立丽，顾恪波.半夏提取物抗恶性肿瘤的作用机制[J].中华中医药杂志，2017，32（2）：685-687.
[12]李中梓.医宗必读[M].成莉，校注.北京：中国医药科技出版社，2011：208.
[13]李树颖，秦雪梅，李科.黄芪多糖免疫调节作用及其机制研究进展[J].山西医科大学学报，2019，50（5）：685-689.
[14]吴世凯.本草经疏辑要[M].田思胜，校注.北京：中国中医药出版社，2015：120.
[15]聂丽娟，李红梅，郭星，等.补骨脂抗氧化及抗肿瘤活性成分的研究[J].蚌埠医学院学报，2015，40（11）：1461-1464.
[16]汪昂.本草备要[M].余力，陈赞育，校注.北京：中国中医药出版社，1998：56.
[17]张育贵，张淑娟，边甜甜，等.芍药苷药理作用研究新进展[J].中草药，2019，50（15）：3735-3740.
[18]朱艺，李琛，李洪亮，等.何首乌中相关蒽醌类化合物抗癌作用的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2019，25（18）：196-205.
[19]魏祥燕，王国娟，王桦影，等.女贞子药理作用研究进展[J].上海中医药杂志，2017，51（8）：106-108.
[20]高业博，李卫东，刘瑞，等.鳖甲煎丸化裁方对肝癌HCCLM3细胞增殖和凋亡的影响[J].北京中医药大学学报，2018，41（6）：471-475.
[21]黄宫绣.本草求真[M].席与民，朱肇和，点校.北京：人民卫生出版社，1987：119.
[22]王彬彬，沈敏鹤.吴良村应用小陷胸汤治疗胰腺癌经验[J].中医杂志，2018，59（2）：108-110.
[23]刘明，李慧，李陈跟，等.瓜蒌化学成分及药用价值的研究综述[J].阜阳师范学院学报：自然科学版，2018，35（1）：23-26.
[24]付红星，张志敏，彭文苗，等.黄连素抗肿瘤作用的研究进展[J].重庆医学，2018，47（29）：3804-3806，3809.
[25]杨佳琪.九香虫提取物诱导肿瘤细胞凋亡机制研究[D].贵阳：贵州大学，2017.
[26]蔡芸芸，高嵩，刘鲁明，等.半枝莲提取物通过Hippo/YAP通路抑制胰腺癌PANC-1细胞的增殖、侵袭转移和成瘤能力的研究[J].中华中医药杂志，2017，32（7）：2947-2951.
[27]汪昂.本草备要[M].余力，陈赞育，校注.北京：中国中医药出版社，1998：34.
[28]宋玮.夏枯草注射液对胰腺癌细胞PANC-1凋亡的影响及机制研究[D].太原：山西医科大学，2012.
[29]朱文赫，许娜，徐俊杰，等.双氢青蒿素对人胰腺癌细胞系增殖和凋亡的影响[J].解剖学报，2018，49（1）：70-74.
[30]潘玉真，殷东风，邢玉庆，等.胆南星治疗癌性疼痛的临床研究[J].中国中医基础医学杂志，2016，22（9）：1251-1254.
[31]李杲.脾胃论[M].鲁兆麟，主校.沈阳：辽宁科学技术出版社，1997：1.
（2019-10-14收稿 责任编辑：杨觉雄）
猜你喜欢 半夏胰腺癌中医药 胰腺癌的“非典型”症状百姓生活(2019年7期)2019-07-25半夏入药多炮制农村百事通(2019年8期)2019-05-13花开半夏 Let the flower blooming anywhereCoco薇(2017年7期)2017-07-21中医药走遍全球再迎变革领导文萃(2017年14期)2017-07-20家族成员患胰腺癌直系亲属也要“查”大众医学(2017年6期)2017-06-15半夏入药多炮制农村百事通(2017年7期)2017-04-26首部中医药综合性法律华人经济(2016年10期)2017-03-17《中华人民共和国中医药法》诞生中国知识产权(2017年2期)2017-03-13中医药国际化提速今日中国·中文版(2016年7期)2016-08-03固守一个人，爱上一座城俪人·蜜糖版(2009年10期)2009-11-30