清金化痰汤序贯治疗对慢性阻塞性肺疾病患者预后的影响
刘克琴 蒋晨露 刘海霞 张潇月
摘要 目的：觀察清金化痰汤序贯治疗对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者预后的影响。方法：选取2017年1月至2018年12月南京中医药大学第二附属医院住院收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者90例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组、短疗程观察组和长疗程观察组，每组30例，对照组给予西医常规治疗、短疗程观察组采用清金化痰汤联合治疗（治疗7～10 d），长疗程观察组采用序贯治疗（治疗28 d）。比较3组患者临床疗效、中医证候积分（TCMSS）以及年再入院次数;采集患者第1、7、28天血清及痰标本，测定血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和黏蛋白5AC（MUC5AC）水平及痰半定量培养。结果：在临床疗效、中医证候积分及血清学指标方面，观察组均优于对照组（P<0.05），长疗程观察组优于短疗程观察组（P<0.05）;在耐药菌清除方面，长疗程观察组优于对照组和短疗程观察组（P<0.05）;长疗程观察组的年再入院次数少于短疗程和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：清金化痰汤序贯治疗能够有效的改善患者临床症状，减轻气道炎症反应，降低耐药菌定植风险。
关键词 慢性阻塞性肺疾病急性加重期;清金化痰汤;气道黏液高分泌;耐药菌;黏蛋白5AC;中医证候积分;白细胞介素-1β;肿瘤坏死因子-α
Effect of Sequential Therapy with Qingjin Huatan Decoction on Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
LIU Keqin1，JIANG Chenlu2，LIU Haixia1，ZHANG Xiaoyue1
（1 The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine/the Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Jiangsu Province，Nanjing 210017，China; 2 Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210017，China）
Abstract Objective：To observe the effect of sequential therapy of Qingjin Huatan Decoction on clinical effects with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）.Methods：A total of 90 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） admitted to the Second Affiliated Hospital of the Nanjing University of Chinese Medicine from January 2017 to December 2018 were selected as the research objects.According to the random number table，they were divided into a control group （given conventional Western medicine treatment），a short course observation group （given Qingjin Huatan Decoction for 7～10 days），and a long course observation group （given sequential treatment for 28 days），with 30 cases in each group.The clinical efficacy，TCM score （TCMSS） and annual readmissions were compared among the three groups.Samples of serum and sputum were collected on the 1st，7th and 28th day，and serum levels of TNF-α，IL-1β and MUC5AC were measured before and after treatment.At the same time，sputum samples were collected for semi-quantitative culture to evaluate the drug-resistant bacterial load.Results：In clinical curative effect，TCMSS and serological index，the treatment group was better than the control group （P<0.05），and the long course group was better than the short course group （P<0.05）.In terms of drug-resistant bacteria removal，the long course of treatment group was better than that of the control group and the short course group （P<0.05）.And the long course group had less annual readmission than the short course and the control group，and which had statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The sequential treatment of Qingjin Huatan Decoction can effectively improve the clinical symptoms and reduce the airway inflammation and the risk of drug-resistant bacteria colonization.
Keywords Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）; Qingjin Huatan Decotion; Airway mucus hypersecretion; Drug-resistant bacteria; MUC5AC; TCM score; IL-1β; TNF-α
中图分类号：R256.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.019
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是较常见的呼吸系统疾病，反复呼吸道症状及气道持续性气流受限是其主要特征。COPD病情较长、呈进行性加重且容易反复，具有高发病率、高死亡率的特点。2020年在全球病死率上将上升至第3位，其致残率也将上升至全球第5位[1]。据统计，中国40岁以上人群患COPD的概率为8.2%，即大约有4千万人患COPD，其中男性和女性分别为12.4%和5.1%[2]。COPD患病率与年龄的增长正相关。由此可见，COPD是威胁人类健康的全球重大问题。对COPD急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD），临床上常经验性给予抗生素治疗，住院期间抗生素使用比率高达98.12%。反复使用抗生素、抗生素的过度使用可能导致细菌耐药性的产生，并可能发生二重感染[3-4]。研究证明，中医药在治疗COPD方面具有其独特的优势。清金化痰疗法被大量运用于AECOPD，可以减轻炎症反应和减少抗生素的使用[5-6]。前期研究表明清金化痰汤可抑制气道黏液高分泌[7-8]，但是清金化痰汤对耐药菌定植的影响研究较少。本研究旨在观察清金化痰汤对COPD患者耐药菌定植的影响，并进一步讨论其作用机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年12月南京中医药大学第二附属医院住院收治的AECOPD患者90例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组、短疗程观察组和长疗程观察组，每组30例，对照组中男19例，女11例;年龄55～88岁，平均年龄（70.65±8.98）岁;病程1～7年，平均病程（4.75±1.89）年;短疗程观察组中男21例，女9例;年龄57～90岁，平均年龄（72.43±8.22）岁;病程2～6年，平均病程（4.05±1.53）年;长疗程观察组中男17例，女13例;年龄56～85岁，平均年龄（71.79±5.79）岁，病程2～7年，平均病程（4.27±1.46）年。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合医学伦理学标准，已获得医院伦理委员会批准（伦理审批号：201812002）。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和（或）痰液呈脓性，超出日常变异，并且导致需要改变药物治疗。参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识（2017更新）》[9]中AECOPD的定义。
1.2.2 中医诊断标准 1）咳嗽或喘息气急;2）痰多色黄或白黏，咯痰不爽;3）发热或口渴喜冷饮;4）大便干结;5）舌质红、舌苔黄或黄腻，脉数或滑数。具备1）、2）2项，加3）、4）、5）中的2项。参照中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会制定的《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[10]（2011修订版）。
1.3 纳入标准 符合诊断标准;知情同意，志愿加入;年龄大于18岁。
1.4 排除标准 合并肺栓塞;合并严重肺间质病变;严重肝、肾功能障碍;血液系统疾病;恶性肿瘤。
1.5 脱落与剔除标准 因疾病发展合并严重并发症者;严重过敏者;死亡、自行退出依从性差者。
1.6 治疗方法 对照组采用常规抗感染、双联支气管扩张药舒张气道、氨溴索静滴化痰，以及维持血流动力学、器官功能维护、维持水电酸碱平衡等对症支持治疗。短疗程观察组在对照组基础上予以清金化痰汤口服或鼻饲联合治疗7～10 d。清金化痰汤药物组成：炒黄芩10 g、生栀子10 g、知母10 g、桑白皮10 g、瓜蒌仁10 g、浙贝母10 g、茯苓10 g、麦冬10 g、橘红6 g、桔梗6 g，炙甘草3 g，每日1剂，颗粒剂，温开水100 mL冲泡后分上、下午各50 mL，分2次服用。长疗程观察组在短疗程观察组的基础上出院后继续序贯治疗，总疗程28 d。
1.7 观察指标 1）中医证候评分：比较3组治疗前后（第0、7、28天）TCMSS评分变化，参照《中医病证诊断疗效标准》[11]将主要和次要症状、体征分级记分，评分采用4分制。主证：咳嗽（偶尔、间断、持续），痰量（50 mL、51～100 mL、>100 mL），痰性（白色、黄黏痰、黄脓痰），喘息（偶发、活动后、持续），未出现症状为0分、轻度为2分、中度为4分、重度为6分;次证：发热（37.5～38 ℃、38～39 ℃、>39 ℃），便秘（硬秘结、难解秘结，1次/3 d），未出现症状为0分、轻度为1分、中度为2分、重度为3分。2）第0、7、28天抽取静脉血，采用放免法测定血浆炎症介质TNF-α、IL-1β、MUC5AC水平，比较3组治疗前后血清学TNF-α、IL-1β、MUC5AC变化。3）第0、7、28天留取痰细菌半定量培养，比较3组治疗前后耐药菌负荷的变化。4）根据AECOPD定义和中医评分聯合判断是否急性加重，是否需要再入院，并记录年入院次数。5）安全性指标观察：血常规、生化、心电图等。
1.8 疗效判定标准 1）中医证候：参照《中药新药临床研究指导原则》[12]制定。临床控制即症状体征消失，中医证候积分下降95%以上，各项指标恢复正常;显效即症状体征基本消失或明显改善，中医证候积分下降70%以上，各项指标基本恢复正常;有效即症状体征有所改善，中医证候积分下降40%以上，各项指标明显改善;无效即未达到上述标准。有效率=（临床控制+显效+有效）例数/总例数×100%。2）病原菌疗效：根据痰培养结果，将病原菌疗效分为：清除、部分清除、未清除、再感染。清除意为患者临床症状明显好转，痰培养未找到致病菌;部分清除为临床症状有所改善，痰培养为原致病菌，痰菌量减少;未清除为症状有所改善或没有改善，痰培养为原致病菌，且痰菌量没有减少;再感染为症状无明显改善，痰培养出现混合菌群。
1.9 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，组间两两比较采用q检验;计数资料用例（%）表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 剔除与脱落结果 共有90例患者，对照组有死亡4例;短疗程观察组死亡1例，因病情加重后拒绝服用中药1例;长疗程观察组死亡1例，依从性差脱落5例。
2.2 临床疗效比较 对照组有效率为69.23%，短疗程观察组有效率为89.29%，长疗程观察组有效率91.7%，3组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 中医证候积分比较 患者治疗前后中医证候积分比较：治疗后各项中医证候积分低于本组治疗前，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 血清学比较 治疗前2组TNF-α、IL-1β、MUC5AC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后2组7 d检测水平均低于本组治疗前，且观察组的指标水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.5 病原菌疗效观察 第7天对照组病原菌清除0例，部分清除12例（46.15%），未清除12例（46.15%），再感染2例（7.69%）;短疗程观察组病原菌清除0例，部分清除16例（57.14%），未清除9例（32.15%），再感染3例（10.71%）;长疗程观察组病原菌清除0例，部分清除14例（58.33%），未清除8例（33.33%），再感染2例（8.34%）。第28天对照组病原菌清除7例（26.92%），部分清除10例（38.46%），未清除9例（34.62%），再感染0例;短疗程观察组病原菌清除6例（21.43%），部分清除14例（50.00%），未清除8例（28.57%），再感染0例;长疗程观察组病原菌清除8例（33.30%），部分清除13例（54.20%），未清除3例（12.50%），再感染0例。
2.6 年再入院次数 统计每组患者1年内再入院次数，结果显示长疗程的年再入院次数为1～2次，较对照组和短疗程观察组显著减少，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表7。
3 讨论
据统计，COPD患者急性发作每年有0.3～0.5次[13]，频繁的急性发作不仅对患者生命质量、机体功能方面造成影响，较高的经济负担也是一大问题。目前现代医学治疗虽能控制病情，缓解临床症状，但控制COPD气道黏液高分泌治疗效果一般，病情易反复。同时临床抗生素的大量不合理使用，使得多种致病菌的耐药株大量出现，且呈逐年上升趋势[14]，耐药菌的出现不仅大大增加了临床治疗的难度，也增加了患者的经济负担。目前西医往往以单一高级抗生素或者多种联合抗生素治疗方案为主，医疗成本大，也易诱发其他并发症，临床综合疗效往往不能令人满意。近年来，中医药在感染方面的作用逐渐得到证实，为临床治疗提供了新的思路。
COPD属中医学“咳嗽、喘病、肺胀”范畴，是由多种慢性肺部疾病迁延而来。“肺胀”这一病名首见于《黄帝内经》中胀论篇和经脉篇，文中提到“肺胀者，虚满而喘咳”“肺胀满膨膨而喘咳”描述了COPD咳喘的典型症状。张仲景在《金匮要略》中记载“咳而上气，此为肺胀”，进一步明确了“肺胀”的病名。临床表现为喘息气促，咳嗽咳痰，胸部膨满，满闷如塞，或者唇甲发绀，心悸水肿，甚至喘脱，昏迷。本病好发于40岁以上有烟酒嗜好的中老年人群，又因COPD有反复发作的特点，这类人群身体素质本就偏虚，脏腑功能衰退。故中医认为，本病病机主要为先天禀赋不足或者久病肺虚，迁延失治，痰浊潴留，而致肺不敛降，气还肺间，肺气胀满，每因复感外邪诱使病情发作或加剧。COPD急性发作期即为感邪之时，感受风热外邪，触动伏痰，肺失宣发肃降，痰浊内阻，郁而化热，发为本病。林玉洁等[15]认为，耐药细菌是一种风热之邪，其侵袭人体后，首先犯肺，致使肺失宣降而成为风温肺热病。所以临床重症COPD急性加重期患者中医证型以痰热壅肺证多见。痰热是疾病发作的核心病理因素。痰与热2种病理因素相互胶结，形成兼有痰湿和热邪各自特征的新的复合病理因素。治疗上当以清热化痰，扶正祛邪。本研究方选清金化痰汤，清金化痰汤收录于《医学统旨》，“清金化痰汤，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出热气，其痰嗽而难出，色黄且浓，或带血丝，或出腥臭清金化痰汤，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出热气，其痰嗽而难出，色黄且浓，或带血丝，或出腥臭”，具有清热润肺、化痰止咳之功，现代用于治疗呼吸系统疾病如重症肺炎、支气管炎、COPD急性发作等具有显著疗效，动物实验表明其可抑制肺组织中的中性粒细胞蛋白酶的表达及影响黏蛋白基因的表达。方中黄芩清热燥湿解毒，其中黄芩素可通过核因子-κB信号通路，调节雌性激素的活动，抑制脂多糖诱导的炎症反应;黄芩苷也可通过抑制核因子-κB减少TNF-α、IL-1β的表达[16];黄芩苷提取物具有恢复耐药菌某些蛋白质的表达和抑制膜上外排泵的作用。栀子清肺化痰止咳，所含不同结构的多种成分都具有抗炎功效;其中西红花苷降低TNF-α、IL-1β活性，抑制细菌生长，减少黏液分泌，稀释痰液而畅通气道，达到清肺化痰、止咳化痰功效[17]。知母有滋阴降火、润肠滑燥、止渴除烦、利大小便等作用。有文献提出知母皂苷BII可以在mRNA和蛋白质水平上减少炎症介质如IL-1β、TNF-α、IL-6的生成，且呈現剂量依赖性[18]。桑白皮泻肺平喘，利水消肿，其氯仿提取物和碱提取物有显著的祛痰和抗炎作用[19]。麦冬养阴润肺，益胃生津，清心除烦;桔梗宣肺利咽祛痰。麦冬及桔梗中都含有甾体皂苷，其中鲁斯可苷元对于抗炎有显著的作用，主要是通过降低毛细血管的通透性、调节前列腺的功能，进一步促进机体分泌相关的抑制酶，对G+菌和MUC5AC的生成都有一定的抑制作用[20]。浙贝母化痰止咳，清热散结，其中提取出的贝母辛可以降低气道上皮细胞中黏蛋白5AC的表达[21]，含有的浙贝母碱和去氢浙贝母碱有一定的镇咳作用。其有效成分贝母素甲盐酸盐可通过耐药金葡菌细胞膜上主动外排泵，增加金葡菌内抗生素的蓄积水平，发挥逆转作用。甘草性补脾益气，润肺止咳，清热解毒，缓解止痛，缓和药性。甘草中提取出的甘草酸，可通过调控各种信号通路抑制支气管上皮细胞中MUC5AC高表达[17]。
本研究中，3组患者入院前测得TNF-α、IL-1β、MUC5AC指标均在较高的水平，经治疗后7 d指标水平较1 d均呈下降趋势，而2组观察组下降水平明显优于对照组;长疗程观察组第28天指标水平低于7 d指标水平。与此同时，随着血清学指标的下降，中医评分也呈下降趋势，下降水平观察组优于对照组，长疗程观察组28 d评分低于7 d评分。病原菌清除方面，对照组和短疗程观察组差异无统计学意义，均不能在7 d内完全清除病原菌;而长疗程观察组第28天痰培养清除情况明显优于短疗程观察组和对照组。年再入院次数方面，对照组和2观察组差异有统计学意义，长疗程观察组与短疗程观察组虽差异无统计学意义，但客观上再入院次数较之减少。由此我们可得，清金化痰汤可能通过中药有效成分抑制TNF-α、IL-1β的表达来减少MUC5AC的分泌，或者直接通过降低MUC5AC的表达，达到对气道炎症反应及高分泌状态的有效抑制，从而控制临床症状。在病原菌治疗方面，我们可以看到短疗程观察组中药对病原菌有抑制和逆转作用，但是作用力度较弱，且不稳定，临床疗效欠佳。其原因可能与本研究患者病情较重，病程长，疗程短，对病原菌作用时间不足有关。在给予清金化痰汤序贯治疗后，病原菌的清除情况明显改善。由此推测，病原菌的清除情况可能与MUC5AC的水平有关，通过降低MUC5AC表达，抑制气道高分泌，从而有效清除病原菌。
临床肺部耐药菌感染治疗是个棘手的问题，抗生素不断升级更新，新型的耐药菌不断出现，单纯西药治疗效果欠佳。COPD是由于平时主动或被动吸入烟草、雾霾等不洁气体，长期刺激呼吸道支气管，导致管壁增厚，日积月累气道管腔变得狭窄，所以我们说COPD是一种肺部结构性病变。又因平时容易反复发作，使用抗生素的概率大大提高，其耐药菌感染风险更是甚于其他肺部疾病。大量研究表明，中药在抗感染方面有良好优势。前文提及痰热是COPD的核心病理因素。从中医角度来说，痰性质黏，有形之痰易羁留肺道，日久酝热;无形之痰存于内，无处不达，阻碍气血通行，气滞血瘀，瘀而化热。火热为阳邪，伤津耗液，炼液又成痰。痰、热互为因果。从西医角度分析，COPD急性发作时主要表现为气道及肺组织中各炎症反应因子的高表达、黏液的高分泌。西医的“气道黏液高分泌”与中医所述的“痰热”不谋而合。所以中医在临床治疗中多以清热化痰肃肺治疗为主。临床上已经有很多运用清肺化痰类药物包括单味中药、复方制剂及中成药来治疗肺系疾病感染期患者，且取得了良好的临床疗效。本研究设置了单纯西医治疗的对照组和加用清金化痰汤的观察组，通过比较得出观察组的治疗效果优于对照组。在此基础之上，我们新增了序贯治疗的长疗程观察组。通过比较长疗程观察组与短疗程观察组的治疗效果，我们发现延长中药服用时间后临床症状与气道高分泌状态的控制更好、病原菌的清除更有效。彻底清除耐药是困难的，我们可以发挥中医中药的特色，中西医结合以提高临床疗效。
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（2019-09-03收稿 责任编辑：王明）
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