荔枝黄酮类成分研究进展
李玉凤 王刚 赵立春
【摘 要】 目的：对荔枝黄酮类成分化学成分及药理作用进行综述。方法：通过检索国内外相关文献，对荔枝黄酮类的化学成分及药理作用进行归纳总结。结果：目前从荔枝中已分离鉴定了49个黄酮类化合物;这些化合物具有抗病毒、抗炎、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗氧化、降血糖和抗菌等多种药理作用。结论：对荔枝黄酮进一步进行新药研发提供参考。
【关键词】 荔枝;黄酮类;化学成分;药理作用
【中图分类号】R285 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）09-0080-09
Abstract：Objective The chemical constituents and pharmacological effects of litchi flavonoids were reviewed.Methods By searching the relevant literature at home and abroad， the chemical constituents and pharmacological effects of litchi flavonoids were summarized.Results At present， 49 flavonoids have been isolated and identified from litchi， which have many pharmacological effects， such as anti-virus， anti-inflammation， anti-liver fibrosis， anti-tumor， anti-oxidation， hypoglycemic and antibacterial.Conclusion To provide reference for the further research and development of new drugs of litchi flavonoids.
Keywords：Litchi; Flavonoids; Chemical Constituents; Pharmacological Activities
荔枝（Litchi chinensis Sonn.）为无患子科，荔枝属，产于中国南部，其口感之美，更是颇受人们喜爱。近年来，许多研究团队发现荔枝有抗炎、降血糖、抗肿瘤及抗肝纤维化等功效，活性成分主要为黄酮，因此荔枝黄酮具有较大的潜在药用价值。黄酮广泛存在于自然界中，如水果、茶叶、蔬菜、药用植物等。黄酮类化合物的母核为2-苯基色原酮结构，在植物中通常与糖类结合成苷，它在植物的生长、发育、开花、结果等方面起着重要的作用。同时黄酮类化合物也具有抗菌及抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗氧化自由基活性、抗炎、保肝等药理活性[1-6]。随着人们对荔枝的研究不断深入，发现除了荔枝果肉含有黄酮类成分之外，荔枝皮、荔枝核也含有大量不同种类的黄酮类化合物[7-9]，但荔枝核和果皮一般作为废物丢弃，不仅造成资源浪费，而且污染环境。因此，近年来对荔枝核与皮中黄酮的分离鉴定及药效学研究成为国内外学者的研究热点。
研究者主要对近年来荔枝皮、果肉及荔枝核黄酮类成分及药理作用进行归纳总结，旨在为后续荔枝及荔枝黄酮类化合物的研究与新药开发提供一些帮助和思路。
1 荔枝黄酮类化学成分研究
根据国内外研究者对荔枝黄酮类化学成分的研究[10]，迄今为止，从荔枝的不同部位（即荔枝皮、荔枝核、荔枝果肉和荔枝叶）中分离得到的黄酮类化合物有49个。根据亚型母核结构的差异，可分为黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、二氢查耳酮类、黄烷醇类和花色素类7种。荔枝的各化合物结构类型见表1、图1。
1.1 黄酮类 黄酮类即以2-苯基色原酮为基本母核，且3位上无含氧基团取代的一类化合物。该类化合物在荔枝中报道较少，目前仅从该植物中分离得到2个黄酮类化合物。分别从荔枝叶中分离得到了1个黄酮类化合物，即木犀草素[11-12]，从荔枝皮中分离得到了1个黄酮类化合物，即柯伊利葉素[13]。见表1、图1（化合物1-2）。
1.2 黄酮醇类 黄酮醇类即在黄酮基本母核的3位上有含氧基团取代的一类化合物。该类化合物是荔枝黄酮类中的主要成分，目前已从该植物中分离得到19个黄酮醇类化合物。分别从荔枝果肉中分离得到6个黄酮醇类化合物[14-15];从荔枝皮中分离得到4个黄酮醇类化合物[13];从荔枝核中分离得到8个黄酮醇类化合物[16-19];从荔枝叶中分离得到9个黄酮醇类化合物[11-12，20-21]。见表1、图1（化合物3-21）。
1.3 二氢黄酮类 二氢黄酮类为黄酮基本母核的2，3位双键被氢化而成，该类化合物是荔枝中的一类特征性成分，在该植物中主要存在荔枝核部位，目前已从该植物荔枝核中分离得到13个二氢黄酮类化合物[16-18，22]。见表1、图1（化合物22-34）。
1.4 二氢黄酮醇类 二氢黄酮醇类具有的2，3位被氢化的基本母核，且3位上连有羟基或含氧基团。该类化合物在自然界中颇为少见，目前仅从荔枝核中分离得到1个二氢黄酮醇类化合物，即花旗松素-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[18]。见表1、图1（化合物35）。
1.5 二氢查耳酮类 二氢查耳酮类为查耳酮 α，β 位双键氢化而成。该类化合物在该植物中存在较少，目前仅从荔枝核中分离得到2个二氢查耳酮类化合物[16-18，23-24]。见表1、图1（化合物36-37）。
1.6 黄烷醇类 荔枝中含有大量的儿茶素、表儿茶素和没食子儿茶素等黄烷-3-醇类单体，且常以异构体的形式存在于该植物中。儿茶素、或表儿茶素、或儿茶素与表儿茶素结合形成的最简单的二聚体（原花青素A型或原花青素B型），在抗氧化、抗炎、抗肿瘤和降血糖等方面具有较强的生物活性[11，23，26-27]。目前已从荔枝核中分离得到8个黄烷醇类。分别从荔枝果肉中分离得到5个黄烷醇类化合物[15，26];从荔枝皮中分离得到5个黄烷醇类化合物[13，27];从荔枝核中分离得到4个黄烷醇类化合物[14，19，28-29];从荔枝叶中分离得到1个黄烷醇类化合物[11-12]。见表1、图1（化合物38-45）。
1.7 花青素类 该类化合物结构特点是其基本母核的C环无羰基，1位氧原子以盐的形式存在。目前为止僅从荔枝中分离得到4个花青素类化合物。分别从荔枝皮中分离得到4个花青素类化合物：矢车菊-3-芸香糖苷、矢车菊-3-葡萄糖苷、矢车菊-3-半乳糖苷和锦葵色素-3-葡萄糖苷;从荔枝果肉中分离得到矢车菊素-3-芸香糖苷和矢车菊-3-葡萄糖苷[29-31]。见表1、图1（化合物46-49）。
2 荔枝黄酮类成分的药理活性研究
荔枝果肉在食品行业有着较大的开发市场，出现了各种加工产品，如荔枝果醋、荔枝汁、荔枝酒及荔枝罐头等。荔枝果肉可以药食同源，其药理作用的研究也是较突出的，其中荔枝黄酮类具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、抗病毒等药理活性。
2.1 抗病毒作用 据文献报道，许多中药具有选择性的抗病毒活性，部分药物还能增强机体免疫功能，阻止病毒进入细胞组织，毒副作用较小，病毒难以对其产生抗药性，有待可进一步开发应用于临床。徐庆等[7]发现荔枝核提取物黄酮类化合物（IL）对人肝癌细胞系（HepG 2.2.15）乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）与乙肝病毒e抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）的表达具有明显的抑制作用，且在一定浓度下（400 mg·L-1） IL有抑制乙肝病毒DNA（HBV-DNA）复制的作用。在此基础上，研究了荔枝核总黄酮（Total flavone of litchi chinensis sonn，TFL）对鸭乙型肝炎病毒（Duck hepatitis B virus，DHBV）的抑制作用[8]，发现TFL 2 g/（kg·d）于用药后15 d血清DHBV-DNA水平明显低于对照组（0.74±0.42 VS 1.64±0.68），进一步证实荔枝核总黄酮主要是通过抑制病毒的复制来发挥抗病毒作用的。
此外，研究发现荔枝核黄酮类化合物在人喉表皮样癌细胞（Human laryngeal epidermoid carcinoma cells，Hep-2）中对呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）的抑制率与剂量成正比，治疗指数（Therapeutic index，TI）为2.6，体外抗RSV作用与病毒唑相当[33];而在黄酮类化合物大于160 mg·L-1时对狗肾细胞（MDCK细胞）感染流感病毒抑制在50%以上，TI为3.2，对甲1型流感病毒鼠肺适应株抗增殖作用效果较好（TI 2.6 VS TI 3.2）[34]。表明荔枝核黄酮类化合物具有抗增殖作用，可以阻止病毒细胞的感染。
另有研究者进一步研究了荔枝核黄酮类化合物（Flavonoids from litchi Chinensis sonn，FLCS）对Ⅰ型单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus 1，HSV-1）的抗病毒作用，研究结果[35]表明，FLCS可以直接杀死HSV-1（TI：7.3）和抑制HSV-1的生物合成（TI：18.8），降低小鼠死亡率。初步揭示FLCS可能是通过直接杀死病毒（HSV-1）及抑制HSV-1生物合成来实现抗病毒的。
2.2 抗炎作用 炎症是人类疾病中最为常见的病理过程，大多数疾病均与此有关，如感染、肿瘤、肝纤维化、老年痴呆等。大量报道证实，荔枝黄酮具有对抗各种炎症的作用。研究发现口服寡糖醇（10或50 mg·kg）可显著降低四氯化碳（CCl4）诱导的大鼠肝脏重量与体重的比值，下调血清谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）和血清谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）的水平。认为其抗炎机制可能是通过抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinaes ，MAPKs）信号通路来实现的[36]。此外，可通过下调NF-κB的蛋白含量，抑制NF-κB下游肿瘤坏死因子（Tissue necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）及NO炎症因子等的表达，从而实现抗炎[37-38]。
除此之外，Yong Tang等[39]研究发现，儿茶素和PA2可以显著抑制淀粉样β蛋白（Human amyloid beta peptide 1-42 ，Aβ 1-42）诱导的小胶质细胞（BV-2细胞）神经炎症，认为其抗炎机制主要是通过调节NF-κB信号通路和促进BV-2细胞凋亡实现的。
2.3 抗肝纤维化作用 肝纤维化是肝硬化的早期临床表现，其形成主要是由于细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）在干细胞内的沉积或异常增生，导致肝细胞结构破坏和改变。若不及时治疗可进一步发展为肝衰竭，甚至肝癌。而临床用于抗肝纤维化的药物主要是抗生素类，但耐药性的问题一直没得到根本解决。而中药在这方面具有明显优势。研究发现TFL高剂量组可显著降低大鼠血清透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（Type Ⅲ procollagen，PCⅢ）含量，同时活化肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）凋亡指数也随之增加[40]。在此基础上，进一步发现随着HSC的凋亡，基质金属酶抑制因子-1（Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP-1）的活性降低，基质金属蛋白酶-2（Matrix metalloproteinases-2，MMP-2）的表达受到抑制，而促进了B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）升高的同时降低了促凋亡基因（BCL2-Associated X，Bax）的表达，且对抗脂质过氧化反应和下调NF-κB的表达，揭示TFL可能是通过上调Bcl-2、下调Bax及抑制TIMP-1、MMP-2、NF-κB等的表达来实现抗肝纤维化的[41-44]。
此外，TFL可下调TGF-β1（Transforming growth factor beta-1，TGF-β1）和受體激活性蛋白（Smad3），上调抑制性蛋白（Smad7）表达水平，因此认为其抗肝纤维化机制可能与抑制TGF-β1、Smad3表达，上调Smad7表达有关[45]。动物实验结果[46-47]表明，随着TFL浓度的增加，α-平滑肌肌动蛋白（α-Smooth muscle actin，α-SMA）、Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）、NF-κB和凋亡抑制基因（Survivin）4个基因的表达量逐渐降低，同时可以抑制TGF-β1的表达，增殖活化的大鼠肝星状细胞（Rat hepatic stellate cells，HSC-T6），从而促进细胞凋亡，证实其抗肝纤维化的机制可能是通过降低活化的HSC-T6内TLR4、NF-κB和Survivin mRNA的表达，诱导细胞凋亡实现的。
2.4 抗肿瘤作用 近年来，关于恶性肿瘤发病率与死亡率越来越高，因此寻找纯天然抗肿瘤物质对这类疾病具有重要预防或辅助治疗的作用，国内外在这方面也进行了深入研究，发现许多黄酮类中药单体化合物是天然的抗癌物质[48-49]。Mouming Zhao等[50]发现表儿茶素、原花青素B2和原花青素B4对人乳腺癌细胞（Michigan cancer foundation 7，MCF-7）和人胚胎肺成纤维细胞（Human embryonic lung fibroblast，HELF）均有一定的抑制作用，其中原花青素B4对HELF细胞抑制效果较好，且抑制作用较MCF-7细胞显著，而表儿茶素和原花青素B2对两种癌细胞的抑制效果均弱于紫杉醇，但表儿茶素对HepG2细胞却具有明显的抑制作用[51]。除此之外，Xinya Xu等[18]研究荔枝核黄酮苷类化合物对人肺癌细胞（A549）、人肺腺癌细胞（Human lung adenocarcinoma cells，LAC）、肝癌细胞株（Human hepatocellular carcinoma，HepG2）和人宫颈癌细胞系（Human cervical carcinoma cell line，HeLa）的抑制作用，发现山奈酚7-O-新橙皮苷、花旗松素4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和荔枝苷D对以上四种癌细胞均显示出一定的抑制作用，其中山奈酚7-O-新橙皮苷的作用最强，进一步表明荔枝黄酮类化合具有多种抗肿瘤作用。
Chih-Ping Hsu等[52]研究发现荔枝核乙醇提取物（ Litchi seed ethanol extract，LCSP）可以显著诱导结直肠癌细胞（Colorectal cancer，CRC）凋亡，其中对结肠癌细胞株细胞（SW480）的抑制作用更显。此外，LCSP呈剂量依赖性抑制G/2细胞周期。其作用机制可能是通过上调Bax、下调Bcl-2表达以及激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）的活性来实现抗癌的。另外，Sonia Emanuele等[53]研究发现，荔枝壳、荔枝果肉、荔枝核三者的提取物均可显著降低人结肠癌细胞（HT29）的活性，而且荔枝核及荔枝壳提取物还可以促进癌细胞的自噬，有效地增强了抗肿瘤作用，因此推测荔枝其抗肿瘤机制可能是通过抑制G2/M细胞周期及促进细胞凋亡而实现的。
2.5 抗氧化作用 氧化是导致慢性疾病如心血管疾病和癌症等发生、发展的重要促进因子，现代研究表明，荔枝黄酮类化合物具有良好的抗氧化作用。汤建萍[54]研究发现，荔枝核黄酮类对羟基自由基（·OH-）、超氧阴离子自由基（·O2-）和DPPH均有较强的清除作用。其中槲皮素抗氧化效果最强，其清除率是抗坏血酸的2.1倍（46.2% VS 95.0%），研究发现荔枝抗氧化能力与总黄酮含量呈正相关性（P<0.01）[55]。机制研究揭示荔枝黄酮类主要通过螯合某些过渡金属离子来清除活性氧自由基而实现抗氧化的。此外，Wen等[11]发现木犀草素、表儿茶素、原花青素A2和芦丁对DPPH和·O2-抗氧化效果均优于丁基羟基甲苯（Butylated hydroxytoluene，BHT），具有较好的抗氧化活性，其中原花青素A2抗氧化能力最强。此外，Qiang Lv等[56]比较32个品种的荔枝果肉中原花青素、总酚、类黄酮抗氧化活性，研究发现，褐毛荔的原花青素含量最高且表现出较强的自由基清除活性，证实荔枝抗氧化的机制可能是通过儿茶素、或表儿茶素、或儿茶素与表儿茶素形成的聚体原花青素清除自由基来实现的。
除此之外，Deng-Jye Yang等[57]研究发现，表儿茶素和原花青素A2对Cu2+诱导的人体低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）氧化均有明显的抑制作用，且表儿茶素的抗氧化作用比原花青素A2强1.46倍（滞后时间（Δtlag）138.52min VS 94.73min）。首次揭示了荔枝花的有效抗氧化成分，认为其机制可能是通过抗脂质过氧化来实现抗氧化的，进一步推测荔枝中儿茶素、表儿茶素及聚合原花青素是其抗氧化的主要活性成分。
2.6 降血糖作用 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起的代谢性疾病，若不及时治疗可导致各种组织慢性损害及功能障碍。现代研究发现，许多中药成分不仅具有降血糖作用，还可以提高生活质量。Qiang Lv等[58]研究3个品种荔枝（褐毛荔、妃子笑、兰竹）果肉中黄酮类化合物对人HepG2细胞葡萄糖消耗的影响，研究发现，（-）-表儿茶素含量最高的褐毛荔降血糖作用最强，而以槲皮素-3-O-芸香糖-7-O-α-L-鼠李糖苷为主的兰竹降血糖作用最弱，而且降血糖作用与荔枝黄酮类物质、总黄酮的含量呈显著相关性，机制研究揭示其主要通过诱导HepG2细胞中葡萄糖消耗而实现降血糖的，首次表明荔枝果肉提取物与细胞中葡萄糖消耗的关系。
RenShen等[22]研究荔枝核中单体化合物（2R）-柚皮素-7-O-（3-O-α-L-鼠李糖-β-D-葡萄糖苷和（2S）-乔松素-7-O-（6-O-a-L-鼠李糖-β-D-葡萄糖苷）对α-葡萄糖苷酶抑制活性，结果表明，在浓度为1mg·mL-1时，两者对α-葡萄糖苷酶均有较强的抑制作用（56.8% VS 58.8%），且与剂量呈正相关。此外，在浓度为100μg·mL-1时，槲皮素、槲皮素-3-O-芸香糖-（1→2）-O-鼠李糖苷、山柰酚、异鼠李素及儿茶素对α-葡萄糖苷酶也显示出较高的抑制率（分别为：100%、94.63%、75.65%、68.03%、56.75%）[14]。任珅等[59]进一步研究荔枝核总黄酮体外降血糖活性，发现荔枝核总黄酮对α-葡萄糖苷酶具有较强的抑制作用，在浓度为0.1mg·mL-1时抑制率为92.1%，高于阳性市售药阿卡波糖，表明荔枝核总黄酮对α-葡萄糖苷酶的抑制作用是其降血糖的机制之一。
2.7 抗菌作用 目前诸多研究发现中药用于抗菌最大的优势是不易产生耐药性，而且有望替代抗生素。孙智达[60]教授研究荔枝壳黄酮对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、酵母菌及黑曲霉的抑菌活性剂作用。结果表明，荔枝皮黄酮对前三种细菌具有较好的抑菌和杀菌效果，抑菌圈直径分别为15.1mm，14.0mm和13.8mm，而对真菌黑曲霉的效果不好。机制研究揭示荔枝皮黄酮直接作用于细菌的细胞壁，破坏细菌细胞的完整性而实现抑菌或杀菌的，机制与抗生素一致。
此外，Lingrong Wen等[61]研究荔枝叶提取物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和苏云金杆菌抑制作用。结果表明，木犀草素对上述细菌均具有显著的抗菌活性，而表儿茶素、原花青素A2和芦丁的抗菌活性较弱，进一步揭示木犀草素是荔枝黄酮抗菌的主要活性成分。
2.8 其他作用 Mouming Zhao等[50]研究荔枝皮中表儿茶素、原花青素B2和原花青素B4对小鼠脾细胞增殖作用，结果表明，三者均可以促进脾脏细胞增殖，其中在浓度为12.5μg·mL-1时表儿茶素显示出显著地促进作用，认为荔枝黄酮类表儿茶素可以促进脾细胞增殖而实现免疫调节作用。Sudhanshu Saxena等[62]研究印度荔枝Shahi和China果实的防辐射性能，结果发现，以黄酮类化合物为主的荔枝果肉对pBR322质粒DNA和大肠杆菌细胞具有较强的辐射防护活性，即使在辐射剂量为5 kGy下，荔枝果肉对质粒DNA也具有较好的保护作用，细菌细胞则在0.5 kGy辐射剂量下具有保护作用，表明荔枝中黄酮化合物具有较强防辐射作用。
3 小结与展望
荔枝是我国传统的药食两用的中药材，现代研究表明荔枝黄酮类具有显著的生物活性，在抗炎保肝、降血糖、抗肿瘤、抗氧化及抗肝纤维化等方面均具有良好的药理作用。近年来，荔枝的研究逐渐从其提取物的药理作用转向了其所含单体化合物及作用机制方面。但荔枝中黄酮类有效成分复杂，不同部位、不同荔枝品种间以及不同的提取分离方法，其黄酮类含量及其药理作用也存在明显的差异。大量研究[50，11，61]表明荔枝乙酸乙酯部位所含黄酮类成分生物活性较显著，甚至有研究发现荔枝叶醇提物总酚、总黄酮含量以及抗氧化活性均高于荔枝核和荔枝叶。[11]
但目前有关荔枝黄酮类的研究仅停留在对总黄酮的提取，许多黄酮类单体化合物的提取分离及作用机制尚缺乏科学性和系统性的研究，在分子水平上研究不够系统与深入，仍处在初级研究阶段。因此，深入研究荔枝黄酮类单体的分离及分子机制的研究对后期新药的开发研究具有重要的意义。
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（收稿日期：2020-10-15 编辑：陶希睿）
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