阿司匹林合成及提纯后产品中水杨酸含量分析的实验设计
齐东来 陈雷
摘要：以水杨酸和乙酸酐为原料，对甲苯磺酸为催化剂合成了阿司匹林，用乙醇/水溶液重结晶对产物纯化，并使用分光光度法对产物中残留杂质水杨酸的含量进行了分析。通过此类综合性化学实验，加深学生对有机化学和分析化学中重要知识点的理解和运用，提高学生的实践能力和创新能力，为培养实用型人才打下基础。
关键词：阿司匹林;有机合成;水杨酸;分光光度法
阿司匹林化学名称为乙酰水杨酸，是常用的安全有效的解热镇痛药及抗风湿药，用来治疗头痛、发烧，是医药史上“三大经典药物”之一。近年来，阿司匹林的用途不断扩展，研究发现阿司匹林除了具有预防心机梗死的功效外，还可降低某些癌症的患病风险，其衍生物对某些癌症具有潜在的治疗功效。这些研究成果大大拓展了阿司匹林的应用范围，引起了人们极大的关注[1]。
阿司匹林的合成是化工、制药类专业学生必修的有机实验，其经典合成方法以水杨酸和乙酸酐为原料，用浓硫酸做催化剂。但是浓硫酸有腐蚀作用，污染环境，而且浓硫酸的强氧化性可能导致反应物部分碳化，造成收率偏低。因此，寻找催化效果好的环境友好型催化剂一直受到科研工作者的关注，相关研究已有较多报道[2，3]。在这次启智创新夏令营项目中，我们从培养学生的能力出发，选择了阿司匹林的合成纯化及杂质分析为课题内容，以对甲苯磺酸为催化剂合成阿司匹林，通过分光光度法对产品中残留水杨酸的含量进行了分析。课题通过合理设计综合性实验，着重巩固学生有机化学和分析化学的基础知识，强化实验操作能力，培养学生分析问题和解决问题的能力，提高学生的综合素质。
1. 实验过程
1.1阿司匹林的合成
本课题采用水杨酸与乙酸酐为反应原料，通过查阅文献，选择对甲苯磺酸为催化剂。对甲苯磺酸是一种固体有机强酸，具有催化活性高、经济易得、使用方便安全、便于保存等特点。在实验过程中学生们分小组进行合成，对甲苯磺酸用量控制在水杨酸用量的5%，乙酸酐用量为水杨酸的1.5～2倍，反应温度控制在75～80℃，反應时间为20～25分钟。产物经饱和NaHCO3溶液溶解后过滤，除掉不溶性副产物，再经酸化得到初次提纯产物。提纯产物经乙醇/水溶液重结晶后得到最终产物。实验结果表明对甲苯磺酸具有很好的催化活性，教师的多次实验中，阿司匹林初次提纯产率能稳定在80%以上，重结晶后产率稳定在70～80%之间。产品为白色针状或片状结晶，外观形态和颜色均很好，熔点测定值与文献相符合。用1%FeCl3溶液检验产品，其显色反应均不明显，说明产品中残余的水杨酸量已经很少。
1.2阿司匹林中水杨酸的分光光度法分析
阿司匹林产品经过纯化后，大多数副产物已被除掉，残留的水杨酸是影响原料药质量的主要杂质。水杨酸是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，也是控制阿司匹林制剂质量的重要指标之一[4]。水杨酸不仅对人体有毒性，而且分子中的酚羟基在空气中逐渐被氧化成一系列醌型有色物质，可使阿司匹林制剂变色[5]。因此准确、快速测定阿司匹林制剂中水杨酸的含量具有重要意义。水杨酸可与FeCl3定量反应生成蓝紫色配合物，其含量与吸光度在稀溶液范围内符合朗伯-比尔定律。可利用这一原理，采用分光光度法测定残留的水杨酸含量。
分光光度法是分析化学中重要的知识章节，在课堂教学中学生们已经学习了相关理论，基础实验中也进行了操作练习。本课题通过阿司匹林中水杨酸含量的测定，进一步加深学生对分光光度法理论知识的理解，并巩固多项分析化学实验操作。实验结果表明，初次提纯的产品即可达到较高纯度，大多数学生分析结果水杨酸含量低于0.5%，重结晶后水杨酸的含量可进一步降低到0.3%以下。教师的预作实验同样达到了这样的结果，表明合成的阿司匹林具有很高的纯度。
2.课题主要研究内容
在实验开始前，教师向学生们讲述了阿司匹林的发现、合成和研究应用的历史，使学生们对所研究的对象有了更深入的了解。本课题将有机化学和分析化学的内容进行了充分融合，理论知识涉及了有机合成的酯化反应原理，分析化学的分光光度法。实验内容包括了加热控温、搅拌、过滤、洗涤、重结晶、测熔点等有机实验的基本操作，以及天平称量、移液、定容、分光光度计使用等分析实验的基本操作。这些操作覆盖面广、针对性强，不仅有效的巩固了学生的化学实验技能，提高了实际操作的能力，而且对进行其他实验也有很好的帮助。
由于对理论知识理解的不够充分，部分学生在合成实验及提纯产品的过程中不可避免的出现了一些失误，影响了产率。教师在实验后会对学生容易出现的问题进行解释，帮助学生更好的理解实验原理，掌握实验技能。
3.课题总结及展望
参加本次夏令营项目的学生都并顺利完成了课题研究，得到了高纯度的阿司匹林并分析了产品中主要杂质水杨酸的含量。实验报告由教师统一要求格式，从背景知识、实验原理、操作步骤、数据记录和计算、实验结果的误差分析和个人心得体会等六个方面对课题进行了全面的总结。学生们对课题设计反映良好，表示通过实验巩固了理论并学到了很多课外知识，增长了实验技能，对未来的学习产生了更多的兴趣，提高了对科研创新的认识。
本次课题学生的实验为统一模式，试剂及用量固定，并未进行分组对照。今后可在实验中选择不同的催化剂进行效果对照，使学生对催化剂有更全面的了解。另外，教师在预做实验时将对甲苯磺酸进行了回收并重复利用，回收催化剂重复使用两次，依然得到了很好的产率。由于时间原因，该内容并未在本次研究中进行实践。今后可以在类似的课题研究中加以实践，提高学生对于绿色化学和节约试剂的认识理解。
参考文献
[1] 张芸溪， 高湖川， 张程瑞等. 阿司匹林的结构修饰与生物活性研究进展[J].有机化学， 2020， 40：
300～326.
[2] 谢文娜. 酸催化合成阿司匹林的研究进展[J]. 医药化工， 2018， 44（10）：
196-197.
[3] 谢文娜. 碱催化合成阿司匹林的研究进展[J]. 化工管理， 2018， 31：
184-185.
[4] 朱柳腾， 吕翠盈， 孙龙生等. 可见分光光度法测定阿司匹林中水杨酸含量的探究[J]. 山东化工， 2009， 38（10）：
38-41.
[5] 吴祎， 邓冬莉， 邓灏等. 阿司匹林肠溶片中水杨酸和乙酰水杨酸含量测定[J]. 山东化工， 2018， 47（21）：
92-93， 105.