血清CA125在肝硬化腹腔积液患者治疗前后的变化及意义
张潇 王桂良 李兴 龚敏
[摘要] 目的 探讨血清CA125在肝硬化腹腔积液患者治疗前后的变化及临床意义。
方法 选择2019年9月至2020年12月就诊于本院的66例肝硬化腹腔积液患者为研究对象，其中，少量腹腔积液21例（31.8%），中量腹腔积液17例（25.8%），大量腹腔积液28例（42.4%）。采集空腹肘静脉血测定CA125水平。比较治疗前不同腹腔积液组CA125水平的差异;将患者的性别、年龄、病因诊断、腹腔积液量、红细胞、血红蛋白、血小板、白细胞、凝血酶原时间、肌酐、白蛋白、总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、Child-pugh评分纳入血清CA125的影响因素分析中，分析影响CA125升高的因素;观察治疗后血清CA125、腹腔积液量、Child-pugh评分的变化;随访观察肝硬化腹腔积液患者的预后。
结果 随着腹腔积液量不断增加，血清CA125水平逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）;腹腔积液量（β=0.848，P=0.000<0.001，OR=9.437，95%CI=0.857～1.135）、Child-Pugh评分（β=0.350，P=0.048<0.05，OR=1.979，95%CI=0.001～0.478）是血清CA125的危险因素，即腹腔积液量越大、Child-Pugh评分越高，血清CA125水平越高。治療后，CA125随着腹腔积液量、Child-Pugh评分变化而变化，差异有统计学意义（P<0.05）。血清CA125反复升高的肝硬化腹腔积液患者预后不佳。
结论 在肝硬化腹腔积液患者中，血清CA125的高低与Child-Pugh分级、腹腔积液量密切相关，有可能作为评估肝硬化患者肝脏代偿能力的一项指标。
[关键词] 肝硬化;CA125;腹腔积液;Child-Pugh分级
[中图分类号] R442.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）34-0008-04
[Abstract] Objective To explore the changes and clinical significance of serum CA125 in patients with liver cirrhosis and ascites before and after treatment. Methods A total of 66 patients with liver cirrhosis and ascites treated in our hospital from September 2019 to December 2020 were selected， included 21 patients with small volume of ascites （31.8%），17 patients with medium volume of ascites （25.8%）， and 28 patients with large volume of ascites （42.4%）. The fasting cubital venous blood was collected to determine the level of CA125. The levels of CA125 in different ascites groups before treatment were compared. The patient′s gender， age， etiological diagnosis， volume of ascites， red blood cells， hemoglobin， platelets， white blood cells， prothrombin time， creatinine， albumin， total bilirubin， Alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， and Child-pugh score were included in the analysis of the risk factors for the increase of CA125. The changes in serum CA125，ascites volume，and Child-pugh score after treatment were observed. The prognosis of patients with cirrhosis and ascites were observed during follow-up. Results With the continuous increase of the volume of ascites，the serum CA125 level gradually increased， with statistically significant difference（P<0.05）.The volume of ascites（β=0.848，P=0.000<0.001，OR=9.437，95%CI=0.857-1.135） and Child-Pugh score（β=0.350，P=0.048<0.05，OR=1.979，95%CI=0.001-0.478） were risk factors for serum CA125， that is， the greater the volume of ascites and the higher the Child-Pugh score， the higher the serum CA125 level. After treatment， CA125 changed with changes in the volume of ascites and Child-Pugh score， with statistically significant differences（P<0.05）.Patients with liver cirrhosis and ascites with repeated elevated serum CA125 had poor prognosis. Conclusion The level of serum CA125 is closely related to Child-Pugh classification and volume of ascites in patients with liver cirrhosis and ascites. It can be used as an index to evaluate liver compensatory ability in patients with liver cirrhosis.
[Key words] Liver cirrhosis; CA125; Ascites; Child-Pugh classification
早期肝硬化肝功能尚可代偿，当超出肝脏的代偿能力，则进展至肝硬化失代偿期。腹腔积液是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，在其发展过程中，容易合并腹膜炎、上消化道出血、肝性脑病、水电解质紊乱、肝肾综合征等。一旦出现腹腔积液，1年病死率约15%，5年病死率约44%～85%[1]。癌抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）是诊断卵巢癌的肿瘤标志物，逐渐被应用于肺癌、胰腺癌等肿瘤的诊断，后来发现在合并腹腔积液、胸腔积液、心力衰竭、心包积液等非肿瘤疾病中也有升高[2]。本研究选择就诊于本院的66例肝硬化合并腹腔积液患者，测定其血清CA125水平，分析治疗前后的变化及影响因素，为失代偿期肝硬化病情的评估提供一定的临床依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2019年9月至2020年12月就診于本院的66例肝硬化腹腔积液患者为研究对象，其中男31例，女35例，年龄40～88岁，平均（56.26±2.50）岁;Child-Pugh分级：A级2例，B级26例，C级38例;腹腔积液量：少量腹腔积液21例（31.8%），中量腹腔积液17例（25.8%），大量腹腔积液28例（42.4%）。病因：乙肝肝硬化36例（54.6%）、丙肝肝硬化2例（3.0%）、酒精性肝硬化8例（12.1%）、免疫性肝硬化2例（3.0%）、未明确病因的肝硬化患者18例（27.3%）。
纳入标准：①符合《实用内科学》[3]中诊断标准：肝硬化腹腔积液符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[1]中相关诊断标准者;②认知功能正常者;③签署知情同意书者;④病历资料完整者;⑤年龄≥18岁者。排除标准：①合并结核性腹膜炎、肺结核者;②合并恶性肿瘤者;③非肝源性腹腔积液者;④精神异常者;⑤重要脏器功能异常者;⑥合并血液系统疾病者;⑦合并心包积液、胸腔积液等其他部位浆膜腔积液者。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。
1.2 方法
1.2.1 CA125检测 采集所有受检者空腹肘静脉血5 mL，离心取上清液，转速为3000 r/min，离心时间为10 min，离心半径为13.5 cm，置于-4℃冰箱中待检。用电化学发光法检查血清CA125含量，用罗氏E601电化学发光仪及罗氏Cobas原装试剂盒测定。正常参考值：0～35.0 U/mL。
1.2.2 腹腔积液量检测 腹腔积液量用彩超测定。腹腔内无液性暗区为无腹腔积液;腹腔积液深度径线值≤3 cm为少量腹腔积液;腹腔积液深度径线值为4～9 cm为中度腹腔积液;腹腔积液深度径线值≥10 cm为大量腹腔积液。
1.3 观察指标
①不同肝硬化腹腔积液组血清CA125差异分析;②影响血清CA125水平的因素，回顾性对患者的性别、年龄、病因诊断、腹腔积液量、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、白细胞（PLT）、凝血酶原时间（PT）、肌酐（CR）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、Child-pugh评分进行多因素的分析;③观察治疗后血清CA125、腹腔积液量、Child-pugh评分的变化;④通过随访，观察肝硬化腹腔积液患者的预后。
1.4 统计学方法
应用SPSS 25.0软件分析数据，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料用（x±s）表示，三组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验;相关性采用Pearson积差相关性分析，影响因素分析采用多自变量非条件Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同肝硬化腹腔积液组患者血清CA125水平比较
少量腹腔积液21例，中量腹腔积液17例，大量腹腔积液28例。随着腹腔积液量不断增加，CA125水平逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 影响血清CA125水平的多因素分析
在血清CA125的影响因素分析中，共纳入15个潜在的影响因素，分别为性别、年龄、病因诊断、腹腔积液量、RBC、HGB、PLT、WBC、PT、CR、ALB、TBil、ALT、AST、Child-pugh评分。分析结果显示，腹腔积液量（β=0.848，P=0.000<0.001，OR=9.437，95%CI=0.857～1.135）是血清CA125的危险因素，即腹腔积液量越大，血清CA125水平越高;Child-Pugh评分（β=0.350，P=0.048<0.05，OR=1.979，95%CI=0.001～0.478）是血清CA125的危险因素，即Child-Pugh评分越高，血清CA125水平越高。见表2。
2.3 治疗后血清CA125、腹腔积液量、Child-pugh评分的变化
在66例肝硬化腹腔积液患者中，有16例患者进行治疗后血清CA125的监测及随访。其中1例患者在治疗5 d后血清CA125由747 U/mL升至1131 U/mL，完善上腹部增强CT，诊断为原发性肝癌，退出本研究。另外15例患者分别进行治疗后5、10、15、30、60 d血清CA125、腹腔积液量及Child-pugh评分观察。
2.3.1 治疗后血清CA125水平的变化 分别观察15例患者在治疗5、10、15、30、60 d血清CA125的变化。在治疗5 d时，有11例患者（73.3%）出现血清CA125升高，最大的升高幅度为143.5 U/mL;有4例患者出现血清CA125的下降，最大降幅为182.0 U/mL。见封三图1。
2.3.2 治疗后血清CA125、腹腔积液量、Child-Pugh评分的变化及相关性分析 治疗后血清CA125随着腹腔积液量的减少、Child-pugh评分的改善逐渐减少，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3～4、图1～3。
2.4 预后
对15例患者进行随访，7例患者（46.7%）血清CA125反复升高，其中1例患者（6.7%）在随访7个月时因消化道出血死亡，3例患者（20.0%）反复因腹腔积液或肝硬化其他并发症住院治疗，3例患者（20.0%）分别在随访的第5、6、15个月发现肝癌;8例患者（53.3%）门诊规律随访，监测血清CA125逐渐恢复正常，Child-Pugh分级逐渐恢复至A级，未再出现腹腔积液。
3 讨论
对于肝硬化患者，腹腔积液可破坏肠道屏障，增加其通透性，促使寄生于肠道内病原菌通过淋巴、血行等途径进入腹腔，从而导致腹腔感染，病情严重时可导致患者死亡[4-6]。
CA125是一种跨膜糖蛋白，位于染色体19p13.2区域，含有5797个碱基对，是卵巢癌的肿瘤标志物，在肝硬化患者血清中也有升高[7-8]。有研究提示，肝硬化患者血清CA125的水平显著高于健康人群，合并腹腔积液者CA125水平明显高于无腹腔积液者[9]。本研究结果显示，随着腹腔积液量不断增加，血清CA125水平逐渐升高;治疗后，CA125的变化随着腹腔积液量的变化而变化，提示血清CA125与腹腔积液发生、进展密切相关。分析原因在于：①CA125源自腹膜间质细胞，当机体腹腔积液增加时，腹膜张力增加，刺激腹膜间质细胞合成CA125并透过腹膜进入血清，提高CA125水平[10-11]。②腹腔积液可刺激腹膜巨噬细胞合成肿瘤坏死因子，刺激间皮细胞增殖，进一步增加腹腔积液内CA125水平，从而增加血清中CA125含量[12]。
Child-Pugh分级标准是临床上最常用的评估肝脏储备能力的指标之一。本研究结果显示，随着Child-Pugh评分不断升高，血清CA125水平明显增高，治疗后，CA125的变化随着Child-Pugh评分的变化而变化。提示CA125的高低或许能间接反映肝脏的储备功能。朱壹澎等[13]的研究提示CA125异常组的TBil、AST高于CA125正常组，PT长于正常组，ALB低于CA125正常组，因此血清CA125升高可能与肝实质损伤相关。分析原因在于：①肝功能受损时，雌激素的灭活能力减弱，肝脏对CA125的降解能力下降;②随着肝硬化的进展，会出现假小叶、再生结节，肝脏处理抗原能力降低，增加其在体内的半衰期，提高血清CA125水平;③肝硬化患者门脉压力高，血液回流受阻，渗出增加，促使有效循环血量减少，肝脏对CA125的清除能力下降[13-14]。
失代偿期肝硬化患者在合并腹腔积液时，通常合并门脉高压，更易发生上消化道出血、感染、肝性脑病及肝肾综合征，病死率明显升高。本研究对肝硬化腹腔积液患者随访观察发现，经过治疗后，CA125水平降低至接近正常、Child-Pugh分级纠正至A级的患者，病情才可能稳定，不容易出现腹腔积液的复发及其他并发症。本研究反复出现CA125波动的患者中，1例患者因消化道出血死亡，3例患者反復因腹腔积液或肝硬化其他并发症住院。因此，Child-pugh评分和腹腔积液是影响血清CA125水平的关键指标，多项研究也提出，监测血清CA125的水平对判断肝硬化患者的病情及预后有一定帮助[8，11]。
本研究中反复出现CA125水平波动的患者中，有3例患者在随访过程中发现肝癌。肝硬化是肝癌发生过程中最重要的环节。在肝硬化患者中，年龄大、男性、血小板计数<100×109/L和食管静脉曲张者发生肝癌的概率更高[15]。血清CA125水平不能恢复正常的患者，说明其肝脏功能处于失代偿状态，失代偿期肝硬化患者是肝癌发生的极高危人群[1]。罗小娟等[2]的研究结果显示，肝癌组CA125水平明显高于肝硬化组、肝炎组和对照组;刘涛等[10]的研究也提出，CA125在诊断恶性胸腹腔积液的敏感度、异常率分别为78.25%、94.90%，异常率在检测项目组最高，与炎症组和其他组之间比较差异有统计学意义。因此，对于肝硬化腹腔积液患者，CA125反复升高应警惕肝癌的发生。
本研究通过观察发现，治疗前CA125随着腹腔积液量的增加、Child-pugh评分的升高而升高，治疗后CA125也随着腹腔积液量、Child-pugh评分的变化而变化;对于肝硬化合并腹腔积液的患者，血清CA125反复波动，预后不佳。因此CA125有可能作为判断肝硬化肝脏代偿能力的一项指标，但还需要大量的数据来进一步证实。
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（收稿日期：2021-06-18）
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