桂甘龙牡汤治疗室性早搏疗效及安全性的Meta分析
张文杰 吴晓博 谭雨晴 李军 查玉玲
摘要 目的：系统评价桂甘龙牡汤治疗室性早搏的疗效及安全性。方法：检索中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、Cochrane Library、Pubmed、SinoMed、EMbase共7个数据库，搜集有关桂甘龙牡汤治疗室性早搏的随机对照试验（RCT），检索时间限定为建库至2020年3月。由2名研究人员独立参与文献筛选、提取资料和风险评估过程，然后使用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果：纳入18个RCT共1 377例患者。Meta分析结果显示：有效率RR=1.26，95%CI为1.18～1.34，P<0.000 01;临床症状疗效：RR=1.23，95%CI为1.14～1.33，P<0.000 01;动态心电图：MD=-424.99，95%CI为-640.98～-209.00），P=0.000 1;中医症状疗效：MD=-4.45，95%CI为-5.83～-3.07），P<0.000 01;不良反应：RR=0.39，95%CI为0.23～0.67），P=0.000 7。结论：桂甘龙牡汤治疗室性早搏的疗效优于对照组，疗效及安全性兼具。受纳入研究的数量与质量限制，需要扩大样本量，开展更为严格的随机对照、多中心、双盲、前瞻性临床试验，为临床实践提供更多证据。
关键词 桂甘龙牡汤;室性早搏;心阳不振;Meta分析;系统评价;随机对照试验;疗效;安全性
Abstract Objective：To systematically review the efficacy and safety of Guigan Longmu Decoction in the treatment of premature ventricular contraction（PVC）.Methods：CNKI，Cochrane Library，WanFang Data，Pubmed、SinoMed，EMbase，VIP databases were searched to collect randomized controlled trials （RCTs） about the treatment of PVC from inception to March，2020.A total of 2 researchers independently participated in the process of literature screening，data extraction and risk assessment，and then used Revman 5.3 for meta-analysis.Results：A total of 18 RCTs involving 1 377 patients were included.The results of meta-analysis showed that，the effect rate RR=1.26，95%CI 1.18 to 1.34，P<0.000 01; curative effect on symptoms RR=1.23，95%CI 1.14 to 1.33，P<0.000 01; improve effect on dynamic electrocardiogram（DCG） MD=-424.99，95%CI -640.98 to -209.00，P=0.000 1; curative effect on TCM symptoms MD=-4.45，95%CI -5.83 to -3.07，P<0.000 01; rate of adverse reactions RR=0.39，95%CI 0.23 to 0.67，P=0.0007.Conclusion：Guigan Longmu Decoction has more significant curative effect than control group，both with efficacy and safety.The quantity and quality of this study limited conducts more large sample RCT with rigorous control，multicenter，random，double blind and prospect to provide more evidence for clinical support.
Keywords Guigan Longmu Decoction; Premature Ventricular Contraction; Heart-yang Inactivation; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trial; Efficacy; Safety
中圖分类号：R289.5;R541文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.015
室性早搏，亦称室性期前收缩（Premature Ventricular Contraction，PVC），是指His束及分支以下心室肌的异位兴奋灶提前除极而产生的心室期前收缩，临床最为常见[1]。心脏有无器质性病变均可出现室性早搏。心悸是PVC患者最常见的主诉，同时伴有心脏停跳感。不同的室性早搏根据不同的治疗目的给于不同的治疗方案。PVC的药物治疗需充分考虑药物的治疗作用和不良反应，而对于频繁出现早搏的患者常处于忧虑的情绪中，增加儿茶酚胺的释放，使早搏更加频繁[2]。因此，能够安全有效地缓解PVC患者症状并减少室性早搏数成为临床需要。
《中医病证诊断疗效标准》中心阳虚弱证是心悸的6大证型之一[3]，心阳虚衰是心气虚弱的进一步发展。现代医家郭士魁认为，心律失常的发生本于阳虚，在其基础上形成一系列改变，如寒凝、血瘀、浊阻、气滞等，导致脉络阻滞，心失所养而出现结代脉[4]。《伤寒论》中有心阳不振致悸，振奋心阳，补气以温心的心悸诊治方法[5]，桂甘龙牡汤为其代表方剂。文献检索发现有大量关于桂甘龙牡汤治疗室性早搏的临床报道，但由于缺乏严格对照、多中心、随机双盲、前瞻性的大样本临床试验，不能从循证角度得出可靠结论，因此深入系统评价桂甘龙牡汤治疗室性早搏具有临床意义。我们拟借助系统评价的方法对开展随机对照试验（RCTs）的研究进行Meta分析，客观评估桂甘龙牡汤治疗室性早搏的疗效和安全性，以期为经典名方的传承和临证运用提供文献支持。本研究利用Cochrane系统评价方法对所纳入的随机对照试验进行Meta分析，研究桂甘龙牡汤治疗室性早搏的疗效及安全性，以期为其临床应用提供最佳证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索 检索中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、Cochrane Library、Pubmed、SinoMed、EMbase共7个数据库，搜集有关桂甘龙牡汤治疗室性早搏的随机对照试验，检索时间范围为建库至2020年3月，手工检索以防疏漏。中文检索词包括：桂甘龙牡、桂枝甘草龙骨牡蛎、室早、室性早搏、室性期前收缩、室性过早搏动、室性期外收缩，室性异位搏动。英文检索词包括：“GuiZhi GanCao LongGu MuLi”“Gui Gan Long Mu”“Premature Ventricular Contractions”“Premature Ventricular Beats”“Ventricular Premature Complex”“Ventricular Ectopic Beats”“Ventricular Extrasystoles”。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 桂甘龙牡汤干预室性早搏的随机对照试验（RCTs）。
1.2.2 研究对象 符合室性早搏诊断标准的患者[6]，不限性别，年龄等。
1.2.3 干预措施 对照组给予基础疾病西药常规治疗，如阿司匹林肠溶片、他汀类药物、ACEI类药物、硝酸酯类药物等，对具体药物、服用剂量及方法不限，并在常规治疗基础上或予抗心律失常西药，包括酒石酸美托洛尔、普罗帕酮片、盐酸美西律，均按照说明书推荐用法用量使用;观察组在对照组基础上予桂甘龙牡汤加减方药。
1.2.4 质量评价指标 由2名研究人员进行偏倚风险评价，根据Cochrane手册RCT风险偏倚评估工具，并交叉核对结果。
1.3 排除标准 1）不含主要结局指标的文献;2）无法獲取全文且联络作者未答复者;3）数据有误、不全或无效的文献;4）合并有严重冠心病，如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛，重度心力衰竭（心功能NYHA分级Ⅲ、Ⅳ级）;5）有如心肌病、风湿性心脏病、病毒性心肌炎、肺源性心脏病或先天性心脏病等其他心脏病者;6）严重电解质紊乱、洋地黄中毒等药物中毒、严重贫血、甲状腺功能亢进等或其他不明原因导致的室性早搏;7）合并脑、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病;8）合并其他恶性心律失常，如病态窦房结综合征、室颤、房扑等。
1.4 诊断标准 诊断为室性早搏，辨证为心阳不振型的患者，年龄、性别、病程不限。西医诊断标准参照《EHRA/HRS/APHRS室性心律失常专家共识》[6];《室性心律失常中国专家共识》[1];《内科学》[7]。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8];《中医内科学》[9]。结局指标：1）有效率。参照卫生部心血管系统药物、临床药理基地所制订的《心血管系统药物临床研究指导原则》及1979年中西医结合会议制订的疗效标准[10-11]。有效率=显效例数+有效例数/病例总数×100%。2）临床症状疗效。临床症状有效率=（显效例数+有效例数）/病例总数×100%。3）动态心电图疗效。24 h动态心电图显示的室性早搏数。4）中医症状疗效。中医症状积分标准：心悸：0分：无;3分：偶感心悸，其症轻微;6分：时有发生，持续时间较长，活动后发作;9分：频发，持续时间长，平静时发作。胸闷（痛）：0分：无;3分：偶感胸闷痛，自行缓解;6分活动后发作，休息后缓解，有叹息样呼吸;9分：胸闷如窒，平静下亦发作，叹息不止。畏寒肢冷：0分：无;3分：自觉畏寒肢冷，偶有发生;6分：自觉终日畏寒;9分：患者触诊肢凉，自觉靠近热源不能缓解。脉象：0分：平脉;3分：弦细滑数或结代，服药后易缓解;6分：弦细滑数或结代，服药后不易缓解;9分：结代脉明显，频率较高。面色：0分：正常;3分：面色淡白;6分：面色淡白无华;9分：面色口白或紫暗。神疲乏力：0分：正常;3分：精神疲倦，不喜多言;6分：精神不振，喜卧懒言;9分：精神萎靡。自汗：0分：无;3分：平素皮肤微潮，活动则甚;6分：平素皮肤微潮，稍动汗出;9分：平素即汗出，活动则汗出如水。舌象脉象：正常记0分，不典型者记2分，典型者记4分。5）不良反应：服药后引起患者主观不适，如头晕、恶心、肠胃不适等。1）和3）为主要结局指标。
1.5 资料提取 运用Endnote软件进行文献管理。两位数据管理人员独立筛选文献，提取数据，并根据纳排标准进行交叉核对。如有异议，与第三方商洽。在文献筛选过程中，通过阅读标题、摘要和全文来确定研究是否应包括在内。如有必要，联系文献作者以获取更多信息。采用Excel整理数据，包括研究者的基本信息（标题，第一作者，刊用杂志）、受试者特征（地区、年龄、性别、样本量）和干预方式、风险评估七要素（Cochrane手册）、结局指标等。
1.6 统计学方法 基于RevMan 5.3软件进行统计分析。纳入研究结果间用χ2检验进行异质性分析，若I2≤50%，P>0.1，差异无统计学意义，采用固定效应模型;否则采用随机效应模型。检验水准设为α=0.05。显著的临床异质性可行亚组分析或敏感性分析或只对结果语言描述。
2 结果
2.1 文献检索结果 共获取230篇文献。最终18项试验纳入本研究，文献检索和筛选流程图见图1。
2.2 纳入研究表 18个随机对照试验被纳入，共1 377例患者，其中观察组共702例，对照组共675例。见表1。其中5项研究提及随机数字表法[13，17，20，25-26]，1项研究提及双色球法[18]，7项研究提及随机[12，16，19，21-22，24，29]，其他5项研究随机方案不清楚;分配方案的隐藏方法均未提及，所有研究数据无缺失。18篇文献风险评估情况见图2。
2.3 总有效率的Meta分析
2.3.1 有效率 纳入的研究中有12项对有效率进行了描述。P=0.78，I2=0%，采用固定效应模型。桂甘龙牡汤干预室性早搏有效率（RR=1.26，95%CI为1.18～1.34），总效应检验Z=7.08，P<0.000 01，2组差异有统计学意义，表明桂甘龙牡汤治疗室性早搏有疗效。见图3。
2.3.2 亚组分析 按观察组是否基于抗心律失常西药治疗进行亚组分析。结果示：观察组无论是基于抗心律失常西药治疗（RR=1.24，95%CI为1.11～1.39，P=0.000 3），还是未基于抗心律失常西药治疗（RR=1.26，95%CI为1.17～1.36），P<0.000 01），桂甘龙牡汤组对于治疗室性早搏的总疗效均优于对照组。见图3。
2.3.3 有效率发表偏倚 以有效率为参数绘制漏斗图，检验纳入研究是否存在发表偏倚。见图4。中线左右各研究点基本呈现对称分布，可以说明发表偏倚存在可能性较小。
2.4 临床症状疗效的Meta分析 纳入的研究中有6项对临床症状疗效进行了描述。P=0.42，I2=0%，采用固定效应模型。桂甘龙牡汤干预室性早搏的临床症状疗效（RR=1.23，95%CI为1.14～1.33），总效应检验Z=5.22，P<0.000 01，2组差异有统计学意义，表明桂甘龙牡汤组治疗室性早搏的临床症状疗效优于对照组。见图5。
2.5 动态心电图疗效的Meta分析 纳入的研究中有10项对动态心电图室性早搏数变化进行了描述。P<0.000 01，I2=97%，采用随机效应模型。桂甘龙牡汤干预室性早搏的动态心电图室性早搏数变化（MD=-424.99，95%CI为-640.98～-209.00），总效应检验Z=3.86，P=0.000 1，2組差异有统计学意义，表明桂甘龙牡汤组对于改善室性早搏的动态心电图室性早搏数优于对照组。见图6。
2.6 中医症状疗效的Meta分析 纳入的研究中有11项对中医症状积分进行了描述，P<0.000 01，I2=97%，采用随机效应模型。桂甘龙牡汤干预室性早搏的中医症状积分（MD=-4.45，95%CI为-5.83～-3.07），总效应检验Z=6.30，P<0.000 01，2组差异有统计学意义，表明桂甘龙牡蛎汤组对于改善室性早搏的中医症状疗效优于对照组。见图7。
2.7 不良反应 纳入的研究中有7项对桂甘龙牡汤的不良反应进行了描述，以评价药物的安全性。P=0.83，I2=0%，采用固定效应模型。桂甘龙牡汤的不良反应（RR=0.39，95%CI为0.23～0.67），总效应检验Z=3.41，P=0.000 7，2组差异有统计学意义，表明对照组治疗室性早搏的不良反应发生率高于桂甘龙牡汤组。见图8。
2.8 敏感性分析 动态心电图及中医症状疗效结果均为I2=97%，异质性较大，通过敏感性分析，动态心电图I2均>94%，中医症状疗效I2均>93%，仍呈现较大的异质性，说明结果比较稳定。
3 讨论
室性早搏是最常见的心律失常之一。具有基础心脏病的患者由于心肌病变，使电生理特性发生改变，为折返激动提供基础，易发生室速和室颤。引起心电不稳定状态的疾病以冠心病居多，PVC可能起到触发作用，激活潜伏的折返循环，诱发室性快速心律失常[2]。因此PVC具有重要的临床意义。β受体阻滞剂等是针对频发室早的IA推荐用药，可减少室性早搏，但这些西药具有显著的负性肌力、负性传导或致心律失常作用。中药治疗室性早搏的临床研究颇多。系统评价中药常用方剂包括桂甘龙牡汤治疗室性早搏的疗效，可为临床应用治疗心阳不振型室性早搏提供依据。
室性早搏既有心悸，胸闷、胸痛等临床症状，也有动态心电图或心电图表现。因此既能缓解症状，又能有效减少室性早搏数，是评价室性早搏治疗效果的一项综合指标，即室性早搏治疗总疗效。本Meta分析结果表明：桂甘龙牡汤组与对照组比较，治疗室性早搏的总疗效更佳。按照是否基于抗心律失常西药进行亚组分析，提示无论是否基于抗心律失常西药，合用桂甘龙牡汤均优于对照组的常规西药治疗。
将临床症状改善疗效与动态心电图体现的室性早搏数分开进行评价，本Meta分析结果表明：室性早搏治疗中，桂甘龙牡汤组在改善临床症状疗效、动态心电图室性早搏数方面均优于对照组。部分偶发室性早搏患者有严重的症状[30]，如心悸、胸闷、心脏停搏感，严重影响患者日常生活，桂甘龙牡汤组较单用西药更能有效改善症状，或对症状严重的心阳不振型室性早搏患者有临床应用价值。动态心电图是诊断和判断室性早搏数量与程度的常用手段。室性早搏数量是临床评价室性早搏治疗效果的重要指标。桂甘龙牡汤组较单用西药，在相同用药时间内更有效减少患者的室性早搏数，在客观指标上体现了桂甘龙牡汤治疗室性早搏的疗效。
桂甘龙牡汤作为传统中药复方，从中医症状疗效角度评价其治疗效果是必不可少的。中医症状疗效以积分的方式，从心悸、胸痛、畏寒肢冷、脉象、面色、神疲乏力、自汗、舌象8个角度，系统地评价了桂甘龙牡汤对于心阳不振型室性早搏的中医治疗效果。本Meta分析结果表明，桂甘龙牡汤组与对照组比较，更能有效改善心阳不振型室性早搏的中医症状疗效。桂甘龙牡汤作为治疗心阳不振型心悸的代表方剂，方中桂枝性辛甘性温，入心经，能助心阳，通血脉，止悸动;炙甘草甘平，归心脾经，可补益心气，益气复脉。甘桂合用，益气助阳复脉，共为主药。生龙骨甘平质重，归心肾经，镇静安神;生牡蛎咸微寒，归肝肾经，质重能镇。龙牡之伍并用于此，一取其质重沉降，潜敛心阳之功;二取其固中安内，益肾镇惊之效[31]。诸药合用，温补心阳，安神定悸。
在疾病治疗过程中，疗效与安全性须同时兼顾，不良反应是安全性的重要体现。纳入的研究中，不良反应包括头晕、恶心、胃肠不适等，本Meta分析结果表明，桂甘龙牡汤组治疗室性早搏的不良反应发生率低于对照组，说明合用桂甘龙牡汤加减治疗室性早搏具有一定的安全性。
本研究结果存在一定的局限性：1）本研究涉及的地区分布不均匀，不具备广泛推广性;2）纳入研究的样本量小，缺乏多中心大样本试验;3）研究对象的基线与诊断标准不统一;4）由于纳入的研究缺乏长期随访，无法评价桂甘龙牡汤的长期治疗效果;5）随机序列的产生、分配隐藏、盲法等的实施均存在不足，仅有4项研究提及具体的随机序列产生方法，分配隐藏及盲法均未提及，纳入研究的质量不高。
综上所述，当前证据显示，桂甘龙牡汤既能够改善症状并减少室性早搏数，且毒性低、不良临床事件少，疗效与安全性兼具，值得在临床上推广使用。但受限于纳入研究的数量与质量，需要扩大样本量，开展更为严格的随机对照、多中心、双盲、前瞻性临床试验，为临床实践提供更多证据。
参考文献
[1]中华医学会心电生理和起搏分会，中国医师协会心律学专业委员会.室性心律失常中国专家共识[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2016，30（4）：283-325.
[2]陈新.临床心律失常学——电生理和治疗[M].北京：人民卫生出版社，2000：697-736.
[3]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994：19.
[4]翁维良，于英奇.郭士魁临床经验选集——杂病证治[M].北京：人民卫生出版社，2005：77-83.
[5]王凤，马燕云，章怡祎，等.《伤寒论》中心悸诊治理论及用药规律探讨[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（4）：535-536，544.
[6]Pedersen CT，Kay GN，Kalman J，et al.EHRA/HRS/APHRS expert consensus on ventricular arrhythmias[J].Heart Rhythm，2014，11（10）：e166-196.
[7]葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2018：195-200.
[8]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：67-89.
[9]周仲瑛.中医内科学[M].北京：中国医药科技出版社，2009：126-134.
[10]心血管系统药物临床研究指导原则[J].中国临床药理学杂志，1988，4（4）：245-255.
[11]中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组.心血管药物临床试验评价方法的建议IV.抗心律失常药V.抗心力衰竭药VI.抗心肌缺血药VII.溶血栓、抗凝血和抗血小板药[J].中华心血管病杂志，1998，26（6）：405.
[12]李志勇.桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味治疗室性早搏56例临床观察[J].内蒙古中医药，2013，32（25）：13-14.
[13]李敬斌.桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味治疗冠心病室性早搏临床疗效的觀察[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2014.
[14]夏惠英.桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗心动过缓伴室性早搏32例疗效观察[J].湖南中医杂志，2014，30（8）：46-47.
[15]王国刚，郑道国，颜安华.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤联合丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病室性早搏临床观察[J].新中医，2015，47（11）：31-33.
[16]赵安社.中西药合用治疗频发室性早搏临床观察[J].实用中医药杂志，2015，31（2）：125-126.
[17]张宇云，陈小紫.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏30例临床观察[J].世界中医药，2016，11（9）：1703-1706.
[18]孙莹.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏的临床观察[J].中国中医药现代远程教育，2017，15（14）：98-99.
[19]谢春红，刘娟.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤对冠心病室性早搏的临床效果[J].世界中医药，2017，12（A02）：158-158.
[20]丁志欣，顾旭，李建杰.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏34例临床观察[J].湖南中医杂志，2019，35（7）：50-51.
[21]冯广超.加味桂甘龙牡汤治疗冠心病室性早搏的临床观察[J].内蒙古中医药，2019，38（9）：21-22.
[22]郭红.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏的临床观察[J].黑龙江中医药，2019，48（3）：19-20.
[23]胡成莲.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏的临床应用效果观察与应用价值分析[J].医药界，2019，44（6）：130-131.
[24]李盟.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏的有效性探讨[J].健康必读，2019，26（18）：189.
[25]于殿宏.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏的临床观察[J].中国保健营养，2019，29（35）：127-128.
[26]岳桂莲.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏临床观察[J].健康之友，2019，30（13）：278.
[27]张克己.中西药合用治疗冠心病室性早搏疗效观察[J].实用中医药杂志，2019，35（3）：295-296.
[28]矫喜峰.桂枝甘草龙骨牡蛎加味汤治疗冠心病室性早搏45例临床观察[J].糖尿病天地，2020，17（2）：37-38.
[29]杨柯音.桂枝甘草龙骨牡蛎汤对室性期前收缩患者的有效性[J].深圳中西医结合杂志，2020，30（3）：46-47.
[30]Barsky AJ，Ahern DK，Bailey ED，et al.Predictors of persistent palpitations and continued medical utilization[J].J Fam Pract，1996，42（5）：465-472.
[31]黄诗茵.《伤寒杂病论》中龙骨、牡蛎的应用及配伍规律探索[D].广州：广州中医药大学，2012.
（2020-05-13收稿 责任编辑：张雄杰）
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