黄芪多糖生物活性研究进展
蔡江滢 何菁荣 邹兴龙 张祎 窦春江
摘要：黄芪是传统药食两用的中药材之一，含有200多种化学成分，如多糖、皂甙、黄酮、氨基酸等有效成分，其中黄芪多糖是含量最多、免疫活性较强的一类水溶性物质。研究发现，黄芪多糖具有抗肿瘤、调节免疫、降血糖、保护心脏、抗炎、抗氧化等生物学活性，除此之外，黄芪多糖还对正常的肠道菌群具有调节及促生长作用，具有一定的药用价值，有望作为一种新型中药益生元。文章就近年来黄芪多糖的生物活性研究进展作一综述，旨在为黄芪多糖的药品研制及益生元的研究提供新思路。
关键词：黄芪多糖（APS）;益生元活性;微生态制剂
中图分类号：
R248.1 文献标志码：A
黄芪（Astragalus membranaceus）为多年生草本植物，豆科黄芪属，分为膜荚黄芪和内蒙古黄芪。最早被记载于《神农本草经》，至今已有两千多年的应用历史，主要产于我国甘肃省、内蒙古自治区、黑龙江省和山西省等地。现代药理学研究和大量临床实践证实黄芪具有多种生物学活性，主要包括免疫调节、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗衰老、降血脂、保肝、祛痰和利尿等作用[1-3]。
研究表明，黄芪中包含200多种化学成分，其中异黄酮（Isoflavonoids）、皂苷（Saponins）、黄芪多糖（Astrag⁃ alus polysaccharide，APS）等3种化合物是黄芪的主要活性成分。异黄酮如芒柄花黄素、芒柄花苷、毛蕊异黄酮及其糖苷具有加强免疫、强身健体的功效。皂苷中的黄芪甲苷（Astragaloside IV）因其显著的药理活性，可作为黄芪质量代表性指标。此外，黄芪中还含有氨基酸、维生素和微量元素[4-6]。
最新研究表明，黄芪多糖对多种益生菌具有促进生长作用，有可能成为中药益生元。此外，值得注意的是，黄芪多糖的动物保健功能也已经成为研究热点，鉴于其特有的功效，黄芪多糖作为一种新型饲料添加剂，通过发挥抗菌、抗病毒、免疫调节等作用来提高动物机体的免疫功能，对于动物产品品质的改善、促进畜牧业的可持续性发展有着重要意义[7-8]。大量研究证实，黄芪多糖的生物学活性主要表现在以下几个方面。
1抗肿瘤作用
研究发现，黄芪中的醇溶性多糖（APS）能够有效改变血清中细胞免疫因子（TNF-α，IL-2和IFN-γ）的水平及各种免疫细胞（巨噬细胞、淋巴细胞和NK细胞）的活性，抑制小鼠体内H22肝细胞的生长和扩散，进而引起肿瘤细胞的凋亡，使其附加损伤大大减轻[9]。APS4可以通过诱导DNA损伤，细胞周期障碍，线粒体膜电位损伤和产生过多的 ROS来抑制人体胃癌 MGC-803细胞的增殖作用[10]。APS 可以通过激活巨噬细胞来释放 NO和TNF-α，进而阻断MCF-7癌细胞的生长[11]。
闫丽君等[12]通过不同浓度的APS处理肺癌 NCI- H460细胞，干预其体外抗肿瘤实验，采用 MTT 法及 Western blot 法检测后，结果显示，与对照组比较，经 APS处理48 h后，该肿瘤细胞的凋亡率（早期凋亡率、晚期凋亡率、总凋亡率）及凋亡蛋白表达水平（Caspase-3，Bax /Bcl-2比例）均显著增加，推测 APS 抑制 NCI- H460细胞的增殖活性及诱导其凋亡的作用机制可能与细胞周期的阻滞及线粒体凋亡途径有关。
李彩虹等[13]通过联合APS不同剂量组和DDP化疗干预卵巢癌 SKOV3细胞的体外培养，研究结果发现 APS能介导卵巢癌细胞对 DDP化疗的增敏作用，可知 APS可能通过增加凋亡相关因子的表达这一途径来发挥其对卵巢癌细胞的促凋亡作用，提示APS可能具有抗卵巢癌功能。
2免疫调节作用
Ca2+-cAMP通路被认为可能是APS 和PSP在机体细胞内发挥免疫调控作用的途径之一，适量的黄芪多糖可有效抑制沙门氏菌对小鼠的感染，促进机体产生抑炎因子IL-10，增强小鼠自身的免疫功能; APS可以通过激活AMPK/SIRT-1信号传导途径降低 OTA所诱导的体内外免疫应激[14]。Zhou等[15]发现C57BL/10J和 C57BL/6J这两类荷瘤小鼠通过口服25 d黄芪多糖，可激活由TLR4介导的 MyD88依赖性免疫信号及传导途径来调节宿主自身的免疫功能，显著提高肿瘤细胞凋亡率、免疫器官指数和血液中促炎性细胞因子（TNF-α，IL-1β和IL-6）的水平，减轻肿瘤的重量。申冬冬等[16]学者通过建立SD 大鼠模型研究APS对其免疫功能的影响，经腹腔注射后，结果显示，黄芪多糖干预组肠缺血再灌注损伤大鼠小肠组织的病变程度明显减轻， CD3+/CD4+比值显著升高，TNF-α、ICAM-1、IL-6含量均显著降低，提示黄芪多糖可能通过调节损伤大鼠的T 淋巴细胞亚群和相关因子的表达水平从而改善机体的免疫功能。
3降血糖作用
糖尿病是一種以血糖升高为特征的代谢性疾病，易引起多种并发症，如糖尿病肾病、酮症酸中毒、视网膜病变等。研究显示，有学者在提取黄芪的有效成分时，发现一种由AERP1和AERP2成分组成的新型多糖（AERP）[17]。在糖尿病的小鼠体内，这种新型多糖具有降血糖作用，可以降低血糖水平、减轻组织破坏程度并且能够有效抑制认知障碍，改变肠道微生物群并调节 SCFAs 的组成。
吴英萍等[18]建立糖尿病大鼠模型，联合胰岛素和黄芪多糖对大鼠进行干预，经连续6周灌胃给药后，通过ELISA法测定大鼠体内TNF-α含量，结果与单用胰岛素组比较，联用组血清中TNF-α的含量显著降低，提示APS可通过降低TNF-α的表达水平，降低对胰岛β细胞的损伤程度，从而减轻胰岛素抵抗。
4心血管保护作用
Saikun等[19]通过给大鼠含有不同剂量APS 的高脂饮食，发现APS在大鼠体内具有一定的降血脂活性，可促进大鼠体内胆固醇及胆汁酸代谢，显著引起大鼠血清中TC、LDL-C、TG含量的减低，从而发挥降血脂作用。Debin等[20]发现，APS可通过抑制细胞凋亡来降低或减轻心肌细胞体积的增长，从而减少MVRI引起的心肌细胞凋亡。在病理学层面，APS能够改善CVB3所诱导的小鼠心肌损伤、扩张型心肌病、慢性心肌纤维化和炎症[21]。同时，APS可以调节AA大鼠Keap1/Nrf2-ARE 信号通路的表达，增加心肌细胞的抗氧化能力，减少氧化应激和抑制炎症，改善其心功能[22]。何丽红等[23]研究发现，黄芪多糖对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）周期及血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达存在显著影响，在APS浓度为0～100μg ·mL-1范围内，HUVEC 细胞的增殖活性随 APS 浓度的增大而增加，当浓度为100μg ·mL-1时，APS对VEGF 的促表达能力达到最佳，提示APS促进HUVEC 细胞的分裂增殖可能通过诱导细胞周期由G0/G1期向G2/M期和S期转变及上调细胞促增长因子VEGF 的表达水平这一机制来实现。
5抗炎作用
目前认为Th1/Th2和Th17/Treg 细胞比例的失衡是哮喘发作的主要病因，APS可通过降低血清中炎性细胞因子 IL-4、IL-8水平，升高 IFN-γ水平来平衡Th1/ Th2细胞比例，发挥其抗炎作用，从而减轻小鼠气道炎性损伤，增强哮喘的治疗效果[24]。同时，APS還可以通过调节因子IL-10、IL-17的水平来平衡Th17/Treg细胞比例，减轻Neu 和Eos对肺组织的浸润损伤，起到一定的保护作用[25]。刘丹华等[26]通过黄芪多糖（APS）对脂多糖（LPS）诱导的DF-1细胞炎症的调控机制。研究发现在 APS 的干预下，与 LPS 组相比，APS 联合 LPS 组 DF-1细胞NF-κBp65磷酸化水平和TNF-α、IL-1β蛋白含量均显著降低，SOCS3 mRNA表达量明显增加。由此可知，APS 的抗炎作用可通过促进SOCS3的高表达来抑制NF-κBp65信号通路的激活途径来发挥。
6抗氧化作用
大量研究表明，抗氧化物质能有效清除体内多余的自由基，是预防机体衰老的一个重要途径。孙晨等[27]系统地研究了黄芪不同极性部位及其多糖的抗氧化活性。采用邻二氮菲-Fe3+法测定后发现，APS及黄芪正丁醇部位的吸光度值随质量浓度的增大而显著增加，由此推测黄芪多糖及黄芪正丁醇部位具有较强的抗氧化能力。胡碧君[28]研究微波辅助提取黄芪多糖的工艺及抗氧化活性，发现在APS浓度为0.5～2.0 g/L 的范围内，DPPH ·自由基清除率与APS浓度呈正性相关;在0.5～2.5 g/L范围内，随着APS浓度的增大，OH ·自由基清除率也有显著升高。由此认为在一定的浓度范围内，APS对DPPH ·和OH ·这2种自由基具有一定的清除能力，且呈剂量依赖性。
7抗辐射实验
周妮娜等[29]体外培养人骨髓间充质干细胞（HM⁃ SC-bm），采用2Gy剂量X射线和APS进行干预，研究结果发现：50μg/mL APS浓度为药物最佳干预浓度。与单纯照射组（IR）相比，加药照射组（IR+APS）可显著提高HMSC-bm细胞的增殖活力，有效减低2Gy X射线照射后细胞的微核率和细胞内53BP1簇集焦点的数量。可知APS 的防护作用可通过增加HMSC-bm对X射线的辐射抗性和促进基因组DNA修复过程来完成。
8益生元活性
早在1995年，Glenn Gibson等将益生元定义为“一种不可消化的食品成分，它通过选择性地刺激结肠中1种或有限数量细菌的生长或活性来有益地影响宿主，从而改善宿主健康”。2000年，乳酸杆菌和双歧杆菌被认为是“益生元的首选靶标生物”[30-31]。此后，益生元的定义被不断完善。2017年，ISAP共识小组认为益生元本质是“一种被宿主微生物选择性利用的底物，具有健康益处”。
国内已有研究发现APS对肠道乳杆菌具有促生作用，2.5%的黄芪多糖对鼠李糖乳杆菌促生长效果最为明显[32];蔡贺南[33]发现APS对卷曲乳酸杆菌具有促生长作用，且剂量依赖性明显，这些结果均初步揭示APS 具有明显的益生元活性。提纯方法的不同，所提取到的黄芪多糖各组份理化特性差异较大，在肠道中的生物学活性也各有差异。虽然初步研究表明黄芪多糖具有益生元活性，然而具体到黄芪多糖的哪些组份、各组分对肠道菌群的影响、相关的代谢机制和作用机理等尚不清楚，有待采用微生态学技术进行深入研究。
9未来黄芪研究热点与方向
黄芪多糖具有抗肿瘤、免疫调节、降低血糖、保护心血管、抗炎、抗氧化、抗辐射、益生元活性等广泛的生物学作用。作为安全有效的中草药，临床上黄芪药效作用的发挥主要是异黄酮类和皂苷及其代谢产物，多糖的作用不甚明了。黄芪及其成份进入机体后与肠道菌群之间相互作用的分子机制尚不清楚，且由于黄芪中所含的化合物种类繁多、结构复杂，其药物靶分子也呈现出相应的多样性和复杂性。随着微生态学研究的逐渐深入，它与祖国医药学之间的关系不断被发现和拓展;有关中医药学与微生态学关系的实践研究更是层出不穷，诸如中药对人体微生态的影响、中药作为微生态调节剂的作用机制、中药微生态制剂的临床应用研究、正常菌群参与机体吸收和利用中药有效成分的作用及微生态学在中医临床、针灸等多方面的研究。由此可见，一门中西医结合的新兴边缘学科——中医药微生态学正悄然兴起并将蓬勃发展。随着中医药微生态的深入发展，其必将为中西医结合提供更广阔的科学内涵和更直接的参照模式。鉴于在调控肠道菌群方面有着特殊的作用，黄芪多糖在微生态方面的应用很可能成为打开中医奥秘大门的一个突破点。
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