以帽状腱膜下血肿为首发表现的慢性髓系白血病一例并文献复习
石瑞 张婕 梁弘正 杨林花 杨青 王开月 葛晓燕
【摘要】 目的 提高临床医师对以帽状腱膜下巨大血肿合并眶内血肿为首发表现的慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）的认识水平。方法 报道1例以帽状腱膜下巨大血肿合并眶内血肿为首发表现的CML患者的诊疗情况，并以“帽状腱膜下血肿”“慢性髓系白血病”（中英文）为检索词，对PubMed、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、CNKI进行检索，对检索到的相关文献进行复习。结果 该例患者为14岁男性，头颅MRI示帽状腱膜下巨大血肿合并眶内血肿，经骨髓象分析诊断为CML-CP，于超声引导下行头皮血肿穿刺抽液术并加压包扎，同时予白细胞分离单采术、羟基脲、阿糖胞苷、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼等治疗后好转，定期随访2年，病情稳定，生命质量尚可。检索文献后收集到2例以帽状腱膜下血肿为首发表现的CML病例，1例头颅CT检查未见异常，1例头颅CT检查提示帽状腱膜下血肿;1例行头皮血肿穿刺抽液术并加压包扎，1例行帽状腱膜下血肿切开引流术，术后情况均良好。结论 对于帽状腱膜下血肿合并眶内血肿的CML-CP患者应尽早处理血肿，同时予化学治疗、白细胞分离单采术治疗等，并应尽早给予酪氨酸激酶抑制劑治疗以助其获得良好的预后。
【关键词】 慢性髓系白血病;帽状腱膜下血肿;眶内血肿
Subgaleal hematoma as the first presentation of chronic myeloid leukemia：
one case report and literature review Shi Rui△， Zhang Jie， Liang Hongzheng， Yang Linhua， Yang Qing， Wang Kaiyue， Ge Xiaoyan.△Department of Hematology， The Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China
Corresponding author，Ge Xiaoyan， E-mail：
gxy4788@163.com
【Abstract】 Objective To deepen the understanding of clinicians for giant subgaleal hematoma complicated with intraorbital hematoma as the first presentation of chronic myeloid leukemia in chronic phase （CML-CP） . Methods The diagnosis and treatment of one case of giant subgaleal hematoma complicated with intraorbital hematoma as the first presentation of CML were reported. Literature review was conducted by using the keywords of subgaleal hematoma and chronic myeloid leukemia in English and Chinese from PubMed， Wanfang Data， Chongqing VIP， SinoMed and CNKI. Results The male patient was aged 14 years old. Skull MRI showed subgaleal hematoma complicated with intraorbital hematoma. He was diagnosed with CML-CP by myelogram analysis. He received ultrasound-guided hematoma puncture with pressure dressing， given with leukapheresis， hydroxyurea， cytarabine and imatinib， a tyrosine kinase inhibitor. During 2-year follow-up， he obtained stable condition and normal quality of life. Two cases of CML presenting with subgaleal hematoma as the initial manifestation were retrieved. One case received cranial CT scan and found no abnormality， and CT scan of the other case prompted subgaleal hematoma; one case underwent hematoma puncture combined with pressure dressing， and the other case received incision and drainage of subgaleal hematoma. Fair clinical prognosis was achieved in two cases. Conclusions CML-CP patients presenting with giant subgaleal hematoma complicated with intraorbital hematoma should promptly receive hematoma puncture in combination with chemotherapy and leukapheresis， etc. In addition， tyrosine kinase inhibitor should be promptly given to enhance clinical prognosis.
【Key words】 Chronic myeloid leukemia; Subgaleal hematoma; Intraorbital hematoma
慢性髓系白血病（CML）是骨髓造血干细胞恶性克隆性增殖性疾病，95%以上患者Ph染色体阳性，所有患者存在BCR-ABL1基因重排。我国CML患者的年轻化较西方国家明显，CML慢性期（CML-CP）患者主要以贫血、脾肿大相关症状或随机血常规异常就诊，发病早期一般无出血，软组织血肿更为罕见。本文报道1例以帽状腱膜下巨大血肿为首发表现的CML-CP患者，并检索国内外的相关文献进行复习分析。
对象与方法
一、1例以帽状腱膜下血肿为首发表现的CML-CP患者临床资料的收集
山西医科大学第二医院血液科于2019年5月9日收治1例以帽状腱膜下巨大血肿合并眶内血肿为首发表现的CML-CP患者，收集并分析其病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗及转归等资料。
二、文献检索
以“帽状腱膜下血肿”及“慢性髓系白血病”為检索词（包括中英文），对以下数据库截至2022年3月收录的论文进行检索：PubMed、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、CNKI，收集并分析检索到的CML病例中以帽状腱膜下血肿为首发表现者的资料。
结 果
一、1例以帽状腱膜下血肿为首发表现的CML-CP患者的病历资料
1.入院主诉及检查
患者男，14岁，因左眼疼痛5 d，伴乏力、呕吐、食欲减退3 d于2019年5月9日入本院。患者于入院前5 d出现左眼球疼痛，伴全身乏力、四肢酸痛，2 d后出现食欲减退、呕吐。遂于当地医院住院治疗，血常规：血红蛋白83 g/L，白细胞177.4×109/L，血小板256×109/L;腹部彩色多普勒超声检查（彩超）：门静脉高压、胆囊壁胆固醇类结晶、巨脾（肋间厚7 cm，下缘达髂前上棘）;鼻窦CT：副鼻窦炎改变，右侧下鼻甲肥大。经治疗后症状无明显缓解，为求进一步诊治来本院就诊，拟“①白细胞增多查因，白血病？②左眼球浸润？③门静脉高压;④副鼻窦炎”收入院治疗。患者起病以来无发热、抽搐，无咳嗽、咳痰等不适，大小便正常，体质量无明显改变。既往史、家族史无特殊。入院体格检查：体温37℃，脉搏62次/分，
呼吸18次/分，血压120/72 mmHg（1 mmHg =
0.133 kPa）。神志清晰，精神尚可，呈贫血貌。全身皮肤黏膜未见黄染及出血点。浅表淋巴结未触及肿大。头颅左侧额、顶、枕部肿胀，边界清，有波动感，按压可见左眼球波动。左眼球突出，眼周皮温高，左侧上眼睑张开困难，闭合不全。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率62次/分，心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝肋缘下未触及，脾肿大、质硬、下缘达骨盆、丁戊线超过正中线约4 cm。神经系统检查未见异常。
2.入院治疗及确诊过程
入院血常规：血红蛋白84 g/L，红细胞5.1×109/L，白细胞498.0×109/L，血小板298×109/L。凝血酶原时间（PT）21.3 s，凝血活酶时间（APTT）31.1 s，
D-二聚体296 ng/mL。血小板聚集功能（二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸诱聚）正常。骨髓象：增生极度活跃，G/E=38∶1;粒系占95%，部分细胞内颗粒减少，见嗜酸、嗜碱细胞;红系占2.5%，成熟红细胞大小不一，可见畸形;
2.0 cm×3.5 cm髓膜上巨核细胞共28个、成熟良好，血小板成堆;骨髓呈CML-CP表现。染色体核型：46XY，t（9;22）（q34;q11）。融合基因：BCR-ABL-b2a2阳性，BCR-ABL-P210 9.791%。腹部MRI：肝大、巨脾（脾下缘达骶2椎体上缘水平）;门静脉高压;脾静脉迂曲扩张。头颅MRI：左侧眼眶、头皮脂肪层与颅骨外板间异常信号，病灶由左侧眼球后上方经额顶枕部到枕骨粗隆，边界尚清。左侧眼球后上方可见梭形等T1、长T2异常信号影，向额部延伸，边界尚清，约1.6 cm×4.7 cm
×2.0 cm，左侧上直肌、上斜肌、外直肌受压移位变细，左侧眼球受压变形向前突出，考虑帽状腱膜下血肿合并眶内血肿（图1A～B）。结合患者临床症状、实验室及辅助检查，诊断为CML-CP、帽状腱膜下血肿合并眶内血肿。
对患者进行以下治疗，一方面降低其体内白细胞水平，包括行2次白细胞分离单采术，予其口服羟基脲，白细胞降至282.4×109/L，疗效欠佳，遂予其静脉滴注阿糖胞苷50 mg/d共3 d，白细胞降至50×109/L，并予输注冷沉淀、新鲜冰冻血浆等治疗。另一方面予患者红霉素眼膏涂眼睑等局部治疗和护理，并请眼科、超声科及神经外科会诊，考虑帽状腱膜下血肿合并眶内血肿，遵多科会诊建议于超声引导下对患者实施头皮血肿穿刺抽液术，抽出稠厚血性液体430 mL，予加压包扎，术后当日其眼痛症状缓解，左眼睑可自主开闭。后续再实施了2次头皮血肿穿刺抽液术，并行病理检查：可见大部分成熟中性粒细胞，少部分早中幼粒细胞，少量淋巴细胞。予酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼400 mg/d治疗CML，患者帽状腱膜下血肿逐渐缩小，于住院第16日复查血常规：血红蛋白84 g/L，白细胞5.0×109/L，血小板340.0×109/L。PT 13.1 s，APTT 39.8 s。眼眶MRI示眶内病灶明显缩小（图1C）。患者好转出院，嘱其继续口服伊马替尼400 mg/d治疗。出院3周后复诊，帽状腱膜下血肿较前明显缩小，脾未触及，血常规正常，头颅MRI示血肿范围明显缩小（图1D），嘱其继续同前口服伊马替尼。治疗3个月后复诊，体格检查及血常规正常，血肿完全消退，
染色体核型：46，XY，BCR-ABL-P210 0.0339%，获得主要分子生物学缓解。其后患者继续规律复诊及治疗，2021年8月27日门诊复诊，血常规正常，BCR-ABL-P210 0%，获得完全分子生物学缓解，至2021年9月已定期随访2年，病情稳定，生命质量尚可。
二、以帽状腱膜下血肿为首发表现的CML患者的相关文献检索结果
收集到以帽状腱膜下血肿为首发表现的CML病例共2例，均经活组织病理学检查（活检）及影像学确诊，见表1[1-2]。暂未检索到帽状腱膜下血肿合并眶内血肿的CML病例。
讨 论
CML在儿童和青少年中罕见，年发病率约为2.5/ 1 000 000。临床上CML早期出血罕见，一般见于皮肤、黏膜，而自发性软组织血肿更为罕见。帽状腱膜下血肿多因外伤致头皮牵拉移位引起，而非外伤性则由凝血障碍及颞浅动脉瘤或动静脉瘘破裂所致。帽状腱膜下间隙为疏松的结缔组织，向前延伸至眶嵴，侧向延伸至颞筋膜[3]。由于额肌较薄弱或伴额部骨膜下血肿，血液可由此进入形成继发性眶内血肿，眼眶腔内血液积聚会导致眼球突出、视力下降和眼肌麻痹等[4]。尽管多数帽状腱膜下血肿可自行吸收或予保守治疗即可，但若保守治疗失败或出现并发症则可能会致失明甚至危及生命[3]。检索文献，CML以帽状腱膜下血肿为首发症状的病例我国有2例报道，均为青少年男性（12岁、16岁），有外伤史（高处坠落、外力牵拉），1例表现为头皮肿胀，另1例为头皮肿胀伴双眼突出，经骨髓检查明确诊断，血肿经处理后逐渐吸收[1-2]。国外尚未有CML合并帽状腱膜下血肿的文献报道，但有1例2.5岁男性患儿，因轻微头部碰撞引发帽状腱膜下巨大血肿，最后被确诊为急性单核细胞白血病[5]。本例患者无明确外伤史，为自发性巨大帽状腱膜下血肿，因额肌较薄弱，血液由此进入眶内，继发眶内血肿，血肿压迫导致患者出现眼球位置变化、眼痛等临床表现，接受头皮血肿穿刺抽液术后眼部症状缓解。初诊白血病时，眼部病变常被忽略，许多无症状患者存在眼部病变，因此建议将眼部检查作为初诊白血病时常规评估的一部分。
目前认为，CML出血主要原因是获得性血小板功能障碍。Jain等[6]对30例CML患者止血参数进行研究，发现13.3%患者的血小板数量增多且伴有出血，考虑CML患者出血可能与血小板功能异常有关。Kartthik等[7]报道了1例初诊时合并自发性肌肉血肿的罕见的CML-CP病例，其血小板功能异常，经伊马替尼400 mg/ d治疗3个月后血肿消退，考虑该例患者血小板功能异常可能与酪氨酸激酶活性失调有关。有文献报道，自发性帽状腱膜下血肿可能与血液系统恶病质有关，包括血小板聚集受损、维生素K或凝血因子缺乏等[8]。有研究者发现CML患者体内凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物、纤维蛋白原水平升高，提示凝血系统激活;尿激酶型纤溶酶原激活物抗原、纤溶酶原激活抑制物-1抗原、纤溶酶α2抗纤溶酶复合物及纤维蛋白降解产物水平也较高，提示纤维蛋白水解活性增强[9]。由于CML患者凝血功能异常导致机体处于持续高凝状态，因此对其血栓性出血等并发症应足够重视。也有研究显示，高白细胞性白血病患者血栓调节蛋白与外周血白细胞呈正相关，白细胞越多，细胞因子和基质金属蛋白酶介导的内皮损伤、血管壁破坏越严重，出血概率越高[10-11]。本例患者为自发性软组织出血，血常规示白细胞数量明显增多、PT延长、D-二聚體水平上升，血小板数量及聚集功能正常，但不能排除血小板其他功能异常（如黏附、释放等），结合文献考虑患者血小板功能异常、凝血功能障碍及白细胞数量增多是其局部出血及血肿扩大的原因。
CML发病早期白细胞数量增多会产生白细胞淤滞，研究提示白细胞淤滞引起的微血管闭塞会导致DIC，从而引起出血[12]。治疗方面建议尽早行诱导化学治疗、予羟基脲及伊马替尼治疗，并认为这些治疗比白细胞分离单采术更为重要。本例患者经白细胞分离单采术、羟基脲、阿糖胞苷降白细胞以及头皮血肿穿刺抽液术治疗后好转，口服伊马替尼治疗3个月后血肿完全消退。研究显示，CML患者（85%）存在血小板功能障碍，伊马替尼可使血小板数量减少并使血浆纤维蛋白原、D-二聚体降至正常水平，从而调节凝血纤溶系统，降低出血事件发生率[13]。另有研究表明，酪氨酸激酶抑制剂虽然在体外可以抑制血小板聚集，但其诱导的血小板功能障碍与CML-CP患者出血无明显关系[14]。本例凝血功能异常，血小板聚集功能正常，经伊马替尼治疗后血肿消退，关于酪氨酸激酶抑制剂治疗CML是否会导致凝血功能紊乱，则需要进行大样本量的研究。
综上所述，以帽状腱膜下血肿为首发表现的CML-CP患者罕见，其出血可能与血小板功能异常、纤溶系统激活和高白细胞血症有关。治疗方面建议尽早行血肿穿刺或引流并加压包扎以解除伴发的眶内血肿致眼球压迫症状，同时予白细胞分离单采术、羟基脲、阿糖胞苷等减少白细胞数量以减轻白血病负荷，并积极使用伊马替尼靶向治疗，以促进血肿吸收。应将眼部检查、血小板功能、凝血功能等检查作为CML患者初诊时常规评估的一部分，并尽早使用酪氨酸激酶抑制剂治疗。
参 考 文 献
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（收稿日期：2022-03-03）
（本文編辑：洪悦民）