德谷门冬双胰岛素门诊治疗2型糖尿病的有效性和安全性研究
曹广强 徐苏红 朱建芳
【摘要】目的：观察新诊断的HbA1c>9%或经预混胰岛素治疗HbA1c>8%的2型糖尿病患者，采用二甲双胍缓释片联合德谷门冬双胰岛素门诊治疗的安全性和有效性。方法：纳入符合入选标准的我院门诊就诊的2型糖尿病患者12例，予以二甲双胍缓释片1000mg/d联合德谷门冬双胰岛素，经过3个月治疗，观察治疗的有效性和安全性。结果：共记录1次低血糖事件，注射部位无异常反应，治疗前体重为：75.8±6.3kg，治疗后为76.1±6.4kg，无统计学差异;经过治疗，患者的FPG（空腹血糖）、2hPG（餐后2小时血糖）、HbA1c等明显下降，结果具有统计学意义（P<0.05）;空腹血糖达标时间为8.3±1.4天，HbA1c达标率75%，德谷门冬双胰岛素达标剂量为0.35±0.09U/kg/天。结论：对于新发HbA1c>9%或经预混胰岛素治疗HbA1c>8%的2型糖尿病患者，二甲双胍缓释片联合德谷门冬双胰岛素门诊治疗可显著降低患者血糖水平，增加患者HbA1c达标率，安全性高，副作用发生率低，是很好的门诊治疗选择。
【关键词】2型糖尿病;德谷门冬双胰岛素;门诊治疗;有效性;安全性
【Abstract】Objective：
To observe the safety and efficacy of metformin sustained-release tablets combined with insulin degludec/insulin aspart in the newly diagnosed HbA1c>9% or premixed insulin in the outpatient treatment of type 2 diabetic patients with HbA1c>8%. Methods：
12 patients with type 2 diabetes mellitus in our outpatient clinic who met the inclusion criteria were enrolled in this study. Metformin sustained-release tablets 1000mg/d combined with insulin degludec/insulin aspart were used for 3 months to observe the efficacy and safety of the treatment. Results：
One hypoglycemic event was recorded. There was no abnormal reaction at the injection site. The body weight before treatment was 75.8 ± 6.3kg and 76.1 ± 6.4kg after treatment， with no significant difference; After treatment， FPG， 2hPG and HbA1c decreased significantly， and the results were statistically significant （P<0.05）; The standard time of FPG was 8.3 ± 1.4 days， the standard rate of HbA1c was 75%， and the standard dose of insulin degludec/insulin aspart was 0.35 ± 0.09u/kg/day. Conclusion：
For newly diagnosed type 2 diabetic patients with HbA1c>9% or premixed insulin of type 2 diabetic patients with HbA1c>8%， metformin sustained-release tablets combined with de insulin degludec/insulin aspart can significantly reduce the blood glucose level， increase the HbA1c compliance rate， and has high safety and low incidence of side effects. It is a good outpatient treatment option for these patients.
【 Key words 】 ：
Type 2 Diabetes Mellitus;Insulin degludec/insulin aspart;Outpatient treatment; The efficacy;The safety
我國糖尿病的流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，2型糖尿病占90%以上。近30年中国糖尿病患病率持续上升，疾病知晓率、治疗率、达标率仍不足50%。由纪力农等对中国606家医院2型糖尿病门诊患者进行多中心横断面调查，共238，656例受试者参与，研究结果显示：65.88%2型糖尿病患者采用单纯口服液降糖治疗，其中仅有34.63%患者HbA1c<7.0%。即使采用新型口服降糖药进行三联治疗，血糖控制仍然有限。采用积极地治疗方法，让患者血糖尽早达标，带来临床获益。新型胰岛素制剂德谷门冬双胰岛素含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素，能兼顾空腹和餐后血糖控制。本研究旨在分析德谷门冬双胰岛素门诊治疗患者的有效性和安全性，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
纳入2021.02-2021.06月在我院门诊就诊的2型糖尿病患者12例，男5例，女7例，年龄（54岁-77岁），平均年龄（67.8±7.3）岁，6例新发患者，6例预混胰岛素治疗>2年患者（剂量22-48U/日，平均为0.39±0.11U/kg/日，同时1-3种口服降糖药物）。纳入标准：新发患者组糖化血红蛋白（HbA1c）>9%;预混胰岛素组，HbA1c>8%。糖尿病诊断标准：入组患者2型糖尿病诊断符合2017 年版《中国2 型糖尿病防治指南》。排除标准：1 型糖尿病，合并恶性肿瘤者，糖尿病急性并发症，有心、肝、肾（eGFR<60 mL/min·1.73 m2）功能不全，怀孕、妊娠或有妊娠计划的妇女。
1.2 方法及观察指标
1.2.1方法
给予研究对象二甲双胍缓释片0.5 g/片，2次每天，（0.5 g/片，悦康药业集团股份有限公司）;新发患者组加用德谷门冬双胰岛素0.2U/kg/d起始（300U/支，诺和诺德中国制药有限公司），预混胰岛素治疗组换用相同剂量的德谷门冬胰岛素（继续原口服降糖药物），每日早晚餐前2次治疗皮下注射，剂量1：1;所有患者每日进行自我血糖监测（早、晚餐前），设定达标值：5～ 7.0mmol/L，使用2‑0‑2（空腹或餐前血糖不达标，+2U;空腹或餐前血糖达标，+0U;出现低血糖，-2U）简易调节方案进行剂量调节。当血糖控制平稳且预计无血糖波动时，每周监测1次，持续3月。
1.2.2观察指标
记录研究对象期治疗前后空腹血糖（FPG），餐后2hPG，HbA1c，记录治疗前后体重，记录达标时间，达标剂量。设定HbA1c<7%为达标，并计算达标率（达标人数/总人数）。
1.3统计学方法
采用SPSS22.0 统计学软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，采用配对t 检验;计数资料用（%）表示，采用2 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1安全性
患者注射部位无异常反应;共记录1次低血糖事件，为新发患者，早餐前注射后未进餐，出现冷汗心悸等低血糖反应，监测指尖血糖3.7mmol/l，进餐后症状缓解，后监测血糖7.4mmol/l，经教育后未再发。
2.2疗效
经过3月的治疗，患者的FPG、2hPG、HbA1c等明显下降，结果具有统计学意义（P<0.05）;患者的体重同治疗前相比略上升，无统计学意义。
所有患者2周内空腹血糖均达标，3月后复查HbA1c达标率达75%。新发患者组胰岛素用量相对较少，为0.27±0.08U/kg/日，预混胰岛素组整体的胰岛素剂量较前略有增加，3月后达标率为66.7%。
3讨论
血糖的控制在糖尿病代谢管理中具有重要的意义，HbA1c是反映血糖控制状况的最主要指标。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究结果显示，HbA1c每下降1%可使所有糖尿病相關终点风险和糖尿病相关死亡风险降低 21%（P<0.01），心肌梗死风险降低 14%（P<0.01），微血管并发症风险降低 37%（P<0.01）。目前2型糖尿病患者采用单纯口服降糖药物治疗，达标率低。胰岛素治疗可以迅速降低血糖，迅速解除高糖毒性。对于HbA1c≥9.0%同时伴明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病患者可考虑实施短期胰岛素强化治疗。但胰岛素治疗带来的低血糖风险、注射恐惧等，使医生和患者趋向于延迟胰岛素治疗。德谷门冬双胰岛素为新型胰岛素，每日2次的治疗方案和4针胰岛素强化方案效果相当，且注射次数和使用剂量均更少。且仅使用一种胰岛素制剂可避免患者混淆两种胰岛素而导致注射错误，是相对容易操作的强化治疗方案。该研究中，新发患者使用德谷门冬双胰岛素强化治疗，取得了极好的治疗效果，平均1周，患者空腹血糖均达标，3月后达标率为83.3%。中国研究显示，每日2次的德谷门冬双胰岛素组与每日2次的预混胰岛素组HbA1c降幅相似，平均日剂量较每日2次的预混胰岛素组低20%。本研究中可以发现，换用后胰岛素剂量小幅度增加，经平均9天的治疗，空腹血糖达标，3月后达标率为66.7%，德谷门冬双胰岛素较预混胰岛素取得了更佳的降糖效果。
临床用药的安全性是我们关注的重点，低血糖反应是胰岛素治疗常见的不良反应，带来不良的临床预后。多个研究均证实，德谷门冬双胰岛素的低血糖、夜间低血糖的发生率无明显差异或显著降低。本研究中，仅有1次低血糖反应，且和患者没有遵从医嘱进餐有关，经教育后未再发。德谷门冬双胰岛素低血糖发生率低可能和德谷门冬胰岛素的特点有关。德谷门冬双胰岛素制剂，注射后保持超长效德谷胰岛素和超短效门冬胰岛素制剂中各组分的作用特点。德谷胰岛素的平均终末半衰期为25.4小时，具有平坦、无峰的药效学曲线，并可以通过减少药效学个体内变异性和增加低血糖时反向调节激素反应，减少血糖波动和低血糖发生风险;门冬胰岛素，具有作用速度快、达峰时间短等特点，餐前立即注射便可有效控制血糖，并减少低血糖发生风险。体重管理是2型糖尿病中非常主要的环节，体重的上升同时带来了心血管疾病发生风险的增加。合理的体重管理，可以改善血糖控制、减少降糖药物的使用，对血压、血脂等，同样具有改善作用。临床证据显示，体重管理可以明显改善T2DM患者的血糖控制、胰岛素抵抗和β细胞功能。胰岛素治疗的另外一个典型副反应是体重上升。多个研究发现，德谷门冬胰岛素组体重自基线至26周的变化显著低于对照组或与对照组相似。本研究中，经过3个月的治疗，患者体重无明显变化。
综上所述，对于新发HbA1c>9%或经预混胰岛素治疗后HbA1c>8%患者，二甲双胍缓释片联合德谷门冬胰岛素治疗可显著降低患者血糖水平，增加患者HbA1c达标率，安全性高，副作用发生率低，几乎无低血糖发生风险。但本研究仍有一定的局限性：本研究的对象样本量相对较小，随访时间相对较短，更多结论有待多中心、大样本试验进一步阐明。
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第一作者簡介 ：姓名：曹广强 性别：男 民族 ：
汉 籍贯 ：江苏连云港 出生年月：1980.02 职称：主治医师 学历：大学本科单位：江苏省原子医学研究所附属江原医院 科室 ：
内分泌科 研究方向 ：
甲状腺，糖尿病，及相关的心血管病。
通讯作者：姓名：朱建芳 性别：男 民族 ：
汉 籍贯 ：江苏无锡 出生年月：1976.08职称：主治医师学历：大学本科单位：江苏省原子医学研究所附属江原医院 科室 ：
内分泌科 研究方向 ：
糖尿病，甲状腺，肾上腺。